[发明专利]一种瑞卢戈利关键中间体及其制备方法

说明书

本发明提供了一种瑞卢戈利关键中间体及其制备方法，属于化学合成技术领域。该中间体是式(A)所示的化合物、或其盐、或其立体异构体，其中，R₁、R₂分别独立选自C₁‑C₆饱和或不饱和烷基。本发明中间体可以用于合成瑞卢戈利，其制备方法操作简单、反应温和、成本低、环境友好；同时，该制备方法得到的产物纯度和收率很高，具有优良的应用前景。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种瑞卢戈利关键中间体及其制备方法。

背景技术

瑞卢戈利(Relugolix)是一种口服非肽类促性腺激素释放激素GnRH受体阻断剂，由武田、ASKA和Myovant共同开发。瑞卢戈利可通过阻断垂体腺中的GnRH受体，减少卵巢雌二醇的生成，这种激素已知可刺激子宫肌瘤和子宫内膜异位症的生长。此外，瑞卢戈利也能抑制睾丸睾酮的生成，这种激素可刺激前列腺癌的生长。2019年1月8日，日本PMDA批准Relugolix口服片剂用于改善子宫肌瘤引发的月经过多、下腹痛、腰痛和贫血等症状，商品名Relumina。2020年12月18日，美国FDA批准Relugolix用于治疗晚期前列腺癌成人患者，商品名Orgovyx。

瑞卢戈利(Relugolix)的化学名称为N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲，其结构式如下：

原研公司的专利CN104703992B(WO2014051164A2)公开了其合成路线，如下：

该方法采用先偶联、再闭环的方式，反应条件苛刻，需要在加热、加压的条件下反应，对设备的要求较高。此外，最后一步成脲反应，会生成缩脲副产物，该杂质难以去除，影响瑞卢戈利药品的质量。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种瑞卢戈利关键中间体及其制备方法，该中间体可以以另一种副产物少的路线合成瑞卢戈利。

本发明提供了一种瑞卢戈利中间体，所述中间体是式(A)所示的化合物、或其盐、或其立体异构体：

其中，

R₁、R₂分别独立选自C₁-C₆饱和或不饱和烷基。

进一步地，R₁、R₂分别独立选自C₁-C₄的烷基。

进一步地，所述中间体为式(B)所示的化合物、或其盐：

进一步地，所述中间体的结构如式(VI)所示：

本发明还提供了前述的式(VI)瑞卢戈利中间体的制备方法，它包括如下步骤：

步骤1：将式I化合物的硝基还原，得到式II化合物；

步骤2：用Boc保护式II化合物的氨基，得到式III化合物；

步骤3：式III化合物发生溴代反应，得到式IV化合物；

步骤4：式IV化合物用二甲氨基取代，得到式V化合物；

步骤5：式V化合物用酸脱去Boc保护基，得到式VI化合物。