[发明专利]Wee1抑制剂adavosertib的制备工艺

说明书

本发明涉及一种Wee1抑制剂adavosertib的制备工艺。本发明所述的方法，采用已有的中间体，经过微波反应、卤代反应、氨基脱保护后，再经卤代反应合成目标化合物adavosertib，有效提高了反应的总收率和工业化操作性。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体地，涉及一种Wee1抑制剂adavosertib的制备工艺。

背景技术

阿斯利康公司经默克公司许可，正在开发一种Wee-1蛋白激酶抑制剂adavosertib(研 发代号AZD-1775；MK-1775)，其可用于口服治疗实体瘤。Adavosertib是一种小分子抑制 剂，剂型为胶囊。2012年4月，欧洲EMA授予adavosertib治疗卵巢癌的孤儿药物称号。Adavosertib目前在美国、加拿大、欧洲、荷兰、韩国最高处于临床2期试验阶段。其处 于2期临床的适应症为：乳腺癌、输卵管癌、头颈部肿瘤、卵巢癌、胰腺癌、腹膜肿瘤、 小细胞肺癌、子宫肿瘤；其在美国、澳大利亚、加拿大、法国、日本、韩国、西班牙、 英国有处于1期临床研究，1期临床的适应症为：晚期实体瘤、转移性膀胱癌、小细胞肺 癌、实体瘤。

Adavosertib的化学结构在WO2011034743中披露，其结构式具体如式I所示化合物：

然而，目前Adavosertib的化学合成制备工艺仍有待改进。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一 个目的在于提出一种新的Wee1抑制剂Adavosertib的制备工艺。相对于现有技术，本发明所述的制备工艺，有效提高了反应的总收率和工业化操作性。

在本发明的一个方面，本发明提供了一种式I所示化合物Adavosertib的制备工艺。 根据本发明的实施例，该制备工艺包括：

(1)使式1所示化合物与式2所示化合物接触，以便获得式3所示化合物；

(2)使式3所示化合物与式4所示化合物接触，以便获得式5所示化合物；

(3)使式5所示化合物与式6所示化合物接触，以便获得式7所示化合物；

(4)使式7所示化合物与式8所示化合物接触，以便获得式I所示化合物，

发明人发现，利用本发明所述的制备工艺，采用已有的中间体，经过微波反应、卤代反应、氨基脱保护后，再经卤代反应，能够快速、有效地制备获得式I所示化合物adavosertib。

在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应 物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要， 可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制， 例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。

在本文中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要 性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或 两个以上，除非另有明确具体的限定。

根据本发明的实施例，上述制备式3所示化合物、式5所示化合物、式7所示化合物、式I所示化合物的方法还可以具有下列附加技术特征至少之一：

根据本发明的实施例，本发明所述的化学反应可以按照本领域已知的任何方法进行。 制备式3所示化合物、式5所示化合物、式7所示化合物、式I所示化合物的原料的来 源并不受特别限制，其可以是采用任何已知的方法制备的，或者市售获得的。