[发明专利]Wee1抑制剂adavosertib的制备工艺

权利要求书

1.一种adavosertib的制备工艺，其特征在于，包括：

(1)使式1所示化合物与式2所示化合物接触，以便获得式3所示化合物；

(2)使式3所示化合物与式4所示化合物接触，以便获得式5所示化合物；

(3)使式5所示化合物与式6所示化合物接触，以便获得式7所示化合物；

(4)使式7所示化合物与式8所示化合物接触，以便获得式I所示化合物，

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，包括如下步骤：将式1所示化合物和式2所示化合物混合，在没有溶剂的情况下，使用微波管进行反应，反应结束后向反应混合物中加水，过滤收集固体产品，将固体用含C1-C5的直链或支链醇打浆纯化得到式3所示化合物。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，式1所示化合物与式2所示化合物的摩尔比为1:(1.05～1.2)，优选式1所示化合物与式2所示化合物的摩尔比为1:1.1；

任选地，在步骤(1)中，式1所示化合物与肼在室温功率为400W下，反应时间5～6分钟；

任选地，在步骤(1)中，所述含C1-C5的直链或支链醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、戊醇。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，包括如下步骤：室温下，将式3所示化合物和K₂CO₃加入搅拌中的DMF中混合，再加入式4所示化合物，升温搅拌反应，反应毕，进行后处理及打浆纯化，过滤固体，干燥后得到式5所示化合物。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，式3所示化合物、K₂CO₃、式4所示化合物的摩尔比为1:(1.0～1.2):(1.0～1.2)，优选式3所示化合物、K₂CO₃、式4所示化合物的摩尔比为1:1.1:1.05；

任选地，在步骤(2)中，式3所示化合物、K₂CO₃、式4所示化合物接触搅拌的反应时间为1.5～2.5h，优选式3所示化合物、K₂CO₃、式4所示化合物接触搅拌的反应时间为2小时；

任选地，在步骤(2)中，式3所示化合物、K₂CO₃、式4所示化合物接触搅拌升温的反应温度为55℃～65℃，优选式3所示化合物、K₂CO₃、式4所示化合物升温至60℃搅拌反应；

任选地，在步骤(2)中，所述打浆纯化采用体积比为1:1的石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，包括如下步骤：室温下，将式5所示化合物和式6所示化合物加入二氯甲烷中，反应液搅拌升温回流反应，反应毕，将反应液降至室温，加入冰水搅拌，再加入饱和NaHCO₃溶液洗涤后，有机层减压浓缩至干，将粗产物用混合溶剂搅拌打浆纯化，过滤固体，干燥后得到式7所示化合物。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，式5所示化合物与式6所示化合物的摩尔比为1:(8～12)，优选式5所示化合物与式6所示化合物的摩尔比为1:10；

任选地，在步骤(3)中，式5所示化合物与式6所示化合物接触搅拌的反应时间为3.5小时～5小时，优选式5所示化合物与式6所示化合物搅拌接触的反应时间为4小时；

任选地，在步骤(3)中，所述打浆纯化采用体积比为1:1的石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂。