[发明专利]具有TRK激酶抑制活性的化合物、制备方法、组合物及其用途

说明书

本发明属于药物领域，具体涉及具有TRK激酶抑制活性的化合物、制备方法、组合物及其用途，所述化合物是具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐：，式中，环A代表C_3‑7环烷基、C_3‑7杂环基、苯基、五元杂芳基或六元杂芳基；R₁和R₂相同或不同，且各自独立地代表氢、氟、氯、溴、碘、不取代的C_1‑4烷基、取代的C_1‑4烷基、不取代的C_1‑4烷氧基、取代的C_1‑4烷氧基、不取代的C_1‑4烷硫基、取代的C_1‑4烷硫基、不取代的C_1‑4烷胺基或取代的C_1‑4烷胺基。本发明提供的化合物能够作为药物组合物的主要成分，通过抑制TRK激酶活性，可以有效治疗、缓解和/或预防肿瘤，对研究肿瘤药物的开发有重要的意义。

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及具有TRK激酶抑制活性的化合物、制备方法、组合物及其用途。

背景技术

原肌球蛋白相关激酶（tropomyosin-receptor kinase，TRK，也可以称为“原肌球蛋白受体激酶”）是一类神经生长因子受体，存在于多种组织中，在细胞的增殖、分化、存活过程中起到重要的作用。TRK激酶属于受体酪氨酸激酶家族，主要包括TRKA、TRKB和TRKC，分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码而成。

每个TRK激酶都有与其相对应的神经营养因子配体。TRKA的配体为NGF（nervegrowthfactor），TRKB的配体包括BDGF（brain-derived growth factor）和NT-4/5(neurotrophin-4/5)，TRKC的配体是NT-3。这些神经营养因子配体特异性地结合TRKs，引发受体的二聚化以及激酶特定酪氨酸残基的磷酸化，从而激活下游信号通路包括Ras/MAPK、PLCγ/PKC和PI3K/AKT，进而调控细胞的增殖、分化、代谢、凋亡等一系列生理过程。

TRK激酶信号通路通常情况下被精确调控，而当它因基因融合、蛋白质的过度表达或单核苷酸突变等因素被异常激活时，则会导致多种肿瘤的发生且不依赖于肿瘤的组织来源和类型。基因组学的迅猛发展让越来越多的NTRK融合基因被发现，例如ETV6-NTRK3、MPRIP-NTRK1、CD74-NTRK1等。开发TRK激酶抑制剂可以治疗NTRK融合蛋白的各种肿瘤，例如肺癌、恶性血液病、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、脑胶质瘤、胰腺癌、肝胆管型肝癌、乳头状甲状腺癌、结肠癌、头颈部鳞状细胞癌、黑色素瘤等，具有巨大的潜力和广阔的市场前景。

因此，迫切需要确定一种具有TRK抑制活性的化合物，制备该化合物对研究肿瘤药物的开发有重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的上述不足，提供了一种具有TRK激酶抑制活性的化合物、制备方法、组合物及其用途，该化合物能够作为药物组合物的主要成分，通过抑制TRK激酶活性，可以有效治疗、缓解和/或预防肿瘤，对研究肿瘤药物的开发有重要的意义。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

第一方面，本发明提供了一种具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐：

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式中，环A代表C_3-7环烷基、C_3-7杂环基、苯基、五元杂芳基或六元杂芳基；