[发明专利]具有TRK激酶抑制活性的化合物、制备方法、组合物及其用途

权利要求书

1.一种具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐：

；

式中，环A选自下述结构之一：

；

R₁和R₂相同或不同，且各自独立地代表氢、氟、氯、甲基、甲氧基或。

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自下述的化合物：

。

3.一种如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

式中，环A、R₁和R₂的定义同权利要求1或2对环A、R₁和R₂的定义；

S1、中间体Ⅲ的合成：

化合物II与联硼酸频哪醇酯在第一催化剂作用下于第一碱存在的第一反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅲ；

S2、中间体Ⅴ的合成：

中间体Ⅲ与化合物Ⅳ在第二催化剂作用下于第二碱存在的第二反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅴ；

S3、中间体VI的合成：

中间体Ⅴ、铵盐和氢气在第三催化剂作用下于第三碱存在的第三反应溶剂中进行反应，得到中间体VI；

S4、中间体Ⅷ的合成：

中间体VI与化合物VII于第四碱存在的第四反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅷ；

S5、中间体Ⅸ的合成：

中间体Ⅷ于第五碱存在的第五反应溶剂和水中进行反应得到第一产物，所述第一产物与酸进行反应，得到中间体Ⅸ；

S6、中间体Ⅹ的合成：

中间体Ⅸ在缩合剂作用下于第六碱存在的第六反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅹ；

S7、化合物Ⅰ的合成：

中间体Ⅹ经手性拆分得到化合物Ⅰ。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤S1中：

所述第一催化剂为钯催化剂，所述钯催化剂为醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、四三苯基膦钯中的至少一种；

所述第一碱为醋酸钠、醋酸钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯中的至少一种；

所述第一反应溶剂为1,4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃中的至少一种；

反应温度为50℃~100℃。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤S2中：

所述第二催化剂为钯催化剂，所述钯催化剂为醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、四三苯基膦钯中的至少一种；

所述第二碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾中的至少一种；

所述第二反应溶剂为四氢呋喃和水或1,4-二氧六环和水；

反应温度为20℃~100℃。

6.一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，并包含药学上可接受的载体。

7.一种TRK激酶抑制剂，其包含治疗有效量的选自如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，并包含药学上可接受的载体。

8.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗肿瘤药物中的用途。