[发明专利]二氢嘧啶类化合物、其制备方法及用途

说明书

本发明公开了二氢嘧啶类化合物、其制备方法及用途，属于药物化学技术领域。本发明提供的二氢嘧啶类化合物，其结构如式I所示。本发明提供的制备方法包括：化合物a及化合物k在碱的催化下进行取代反应，生成化合物b；化合物c与d在碱性条件下发生取代反应得到e；化合物e与f发生光延反应得到中间体g，化合物g与b偶联反应生成化合物h。本发明提供的式I所示化合物或其盐、溶剂化物、异体构、代谢物、氮氧化物及前药在制备治疗或预防P2X3和/或/P2X2/3受体相关疾病的药物中的应用。本发明的二氢嘧啶类化合物具有良好的P2X3受体拮抗作用和更好的安全性。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及二氢嘧啶类化合物、其制备方法及用途。

背景技术

据估计，全球有5％-10％的成年人患有慢性咳嗽。这些患者中的一部分为难治性慢性咳嗽(RCC)和不明原因慢性咳嗽(UCC)，其对在健康受试者中通常不会引起咳嗽的各种诱因更为敏感，包括日常活动(如说话和大笑)、气温变化、接触气溶胶或食物气味。迄今为止，对这些患者的治疗选择极为有限，许多患者往往已经多年没有得到缓解。目前尚无针对慢性咳嗽的批准用药。临床的常用药物如可待因、右美沙芬等，为中枢镇咳药，经常发生便秘和嗜睡等不良反应。据统计，持续时间＞8周的慢性咳嗽占呼吸科门诊1/3以上，发病率为2-10％。

P2X3受体是嘌呤类受体家族中的一员，是非选择性的配体门控离子通道，在伤害性信息的产生、传递中起着重要的作用。近年来的研究发现，P2X3受体的过度活化与感觉神经元的超敏化(hyper-sensitization)有关。损伤或感染引发的气道和肺部神经元超敏反应可引起过度、持续和频繁地咳嗽。P2X3受体与多种疾病有关，包括慢性咳嗽、神经痛、睡眠呼吸暂停等，这些疾病发病率均较高且有很大的未满足的临床需求。默沙东(MerckCo)的新型止咳药gefapixant(MK-7264)已向FDA新药申请(NDA)，该药是一种口服、选择性P2X3受体拮抗剂，用于治疗难治性慢性咳嗽(RCC)或不明原因慢性咳嗽(UCC)成人患者。两项临床III期试验表明，与安慰剂组相比，每天2次45mg剂量gefapixant治疗组在第12周(COUGH-1研究)和第24周(COUGH-2研究)的24小时咳嗽频率(采用24小时录音客观地测量每小时的咳嗽次数)有统计学意义的显著降低。2项研究中，每天2次15mg剂量gefapixant治疗组没有达到主要疗效终点。45mg组虽然达到临床终点，但45mg因不良事件而停药的频率更高、味觉相关不良事件发生率更高。因此临床需要更安全，更有效的P2X3受体拮抗剂。

发明内容

本发明的目的之一在于，提供一种二氢嘧啶类化合物，其具有更好的P2X3受体拮抗作用和更好的安全性。

本发明的目的之二在于，提供该化合物的制备方法。

本发明的目的之三在于，提供该化合物的用途。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明提供的一种结构如式I所示的化合物，或其盐、溶剂化物、异体构、代谢物、氮氧化物及前药，

其中，R¹选自羟基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的磺酰胺基、取代或未取代的杂环氧基、取代或未取代的芳氧基；

R²、R³独立地选自氢、氘、取代或未取代的C_1-12烷基；或者R²、R³连接形成取代或未取代的3元至15元环烷基基团；

R⁴选自取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基；

R⁵选自氢、氘、取代与未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的氨基或卤素；

且所述式I化合物不包括表1所示的化合物：