[发明专利]一类1-（苯酚基苯甲基）苯并咪唑衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一类1‑(苯酚基苯甲基)苯并咪唑衍生物及其制备方法和应用。该1‑(苯酚基苯甲基)苯并咪唑衍生物的结构式如式(I)所示，其中，R¹为H、一个或多个取代的卤原子(如氯、氟或溴等)或三氟甲基，R²为H或甲基。本发明还公开了所述1‑(苯酚基苯甲基)苯并咪唑衍生物的制备方法，该制备方法工艺简单，价格低廉，适合于大规模生产，来源稳定可靠。本发明的1‑(苯酚基苯甲基)苯并咪唑衍生物不但对野生型癌细胞的生长具有较好抑制活性，同时也对多种耐药癌细胞株的生长也具有较强的抑制活性，有望用于研发制备一类具有潜在抗癌活性的候选药物，发展潜力具大。

技术领域

本发明属于化工医药制备领域，具体涉及一类新型三叶扇形的1-(苯酚基苯甲基)苯并咪唑衍生物及其制备方法和在制备抗癌药物中的应用。

背景技术

癌症是威胁人类生命的第一大疾病，2020年全球新发癌症病例1929万例，其中男性1006万例，女性923万例；2020年全球癌症死亡病例996万例，其中男性553万例，女性443万例。2020年中国新发癌症病例457万例，其中男性248万例，女性209万例；癌症死亡病例300万例，其中男性182万例，女性118万例。中国的新发癌症病例位居全球第一(数据来源自全球癌症报告2020)，人们谈癌色变。更为棘手的是，癌症基因的不断突变，导致上市的治疗药物或者在研的候选药物失去疗效与研究价值。基因突变而导致无有效药物可用，病人在无助中不断死去。然而另一方面，耐药癌症候选药物的开发却越发困难。一是癌症发生机制越来越复杂，药物开发的周期长，风险大；二是开发经费高，同时面临失败与专利失效的双重高风险，致使成本巨大损失或者获利低廉；三是需要人力财力的连续与长期研发投入。目前小分子癌症治疗药物从早期的具有较大副作用的无靶治疗到如今的靶向癌症治疗，且已从第一代的埃克替尼发展到如今的第三代奥斯替尼等，但后者如今也已进入耐药周期，第四代靶向药物的研发也进入了大力发展时期，如正大天晴的TQB3804等，能有效针对C797S耐药突变的癌症的治疗。除了小分子药物外，近10年的免疫治疗也进入了高速发展阶段，并出现了许多以PD1、PD-L1及CTLA4等免疫检查点为免疫激活靶点的抗体药物，如opdivo(O药)和keytruda(K药)。但抗体药物也存在适应症(模型)窄、疗效不敏感与固体瘤的治疗等方面问题。因此，面对癌症的袭击，继续寻找和开发癌症治疗的小分子候选药物显得非常重要和紧迫。

发明内容

本发明的第一个目的是提供一类新型三叶扇形的1-(苯酚基苯甲基)苯并咪唑衍生物。

本发明的1-(苯酚基苯甲基)苯并咪唑衍生物，其结构式如式(I)所示：

其中，R¹为H、三氟甲基或、一个或多个取代卤原子(如氯、氟或溴等)，R²为H或甲基。

本发明的第二个目的是提供一种上述1-(苯酚基苯甲基)苯并咪唑衍生物的制备方法，其包括以下步骤：

底物邻氟苯甲醛衍生物与苯并咪唑衍生物及碱在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中反应，反应后去除N,N-二甲基甲酰胺，加入水并用乙酸乙酯萃取，萃取物经提纯得到最终目标物所述的R¹为H、三氟甲基或、一个或多个取代卤原子(如氯、氟或溴等)，R²为H或甲基。

优选，所述的底物邻氟苯甲醛衍生物与苯并咪唑衍生物的物质的量(moL)之比为2.0～2.5:1.0，所述的苯并咪唑衍生物与碱的物质的量(moL)之比为1.0:2.0～4.0。所述的碱为K₂CO₃，Na₂CO₃，K₃PO₄或Cs₂CO₃。

所述的底物邻氟苯甲醛衍生物与苯并咪唑衍生物及碱在N,N-二甲基甲酰胺中反应，其反应条件优选为60～90℃反应2～6小时。