[发明专利]一种尼罗替尼半盐酸盐一水合物晶型及其制备方法

说明书

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种尼罗替尼半盐酸盐一水合物晶型及其制备方法，通过对该晶型的溶解度、吸湿性、稳定性等性能进行考察，结果显示，该晶型溶解性好，吸湿性小，稳定性佳，作为原料药符合制剂产品的生产需要。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体地说，本发明涉及一种尼罗替尼半盐酸盐一水合物晶型及其制备方法。

背景技术

2007年10月29日，尼洛替尼口服胶囊在美国获批上市，2009年7月14日又在国内获批进口上市，上市公司为NOVARTIS(诺华)，该药物活性成分为尼洛替尼盐酸盐一水合物，结构如下：

尼洛替尼游离碱CAS为641571-10-0；其盐酸盐一水合物CAS号为923288-90-8。

尼洛替尼盐酸盐一水合物中文化学名为4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，盐酸盐一水合物。

尼洛替尼是强效精准的第二代酪氨酸激酶抑制剂，可有效治疗对包括伊马替尼在内的先前治疗有抗药性或不耐受的慢性期(CP)和加速期(AP)Ph+CML成年患者；也可以用于治疗大于或等于1岁的成年和儿科患者新诊断的费城染色体阳性慢性粒细胞慢性期的白血病(Ph+CML)；还可以用于治疗对先前的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗有耐药性或不耐受性Ph+CML-CP大于或等于1岁的小儿患者。

已知尼洛替尼盐酸盐有多种晶型。原研上市活性成分尼洛替尼盐酸盐一水合物晶型在中国已授权，授权公告号为CN101228150B，该专利有效期至2026年7月18日。其分案申请CN103804356A还公开了其他2种尼洛替尼盐酸盐一水合物晶型、盐酸盐二水合物晶型、盐酸盐溶剂合物晶型、盐酸盐无水合物等晶型，已撤回失效；另一项分案申请CN102358736A公开了尼洛替尼游离碱晶型A、B，也已撤回失效。

现有技术还公开了尼洛替尼二盐酸盐多晶型形式，WO2011033307A1公开了尼洛替尼二盐酸盐、无水尼罗替尼二盐酸盐、尼罗替尼二盐酸盐二水合物的多晶型形式。

尽管前述专利公开了尼洛替尼盐酸盐、二盐酸盐的多晶型形式，但暂无专利或文献公开尼罗替尼半盐酸盐的多晶型形式。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定性、吸湿性、溶解性均良好，适于制剂生产需要的新的尼罗替尼半盐酸盐一水合物晶型。

具体的，本发明公开了一种式(I)所示的尼罗替尼半盐酸盐一水合物晶型，

其特征在于其X射线粉末衍射图的2θ在8.778、9.366、13.305、14.106、18.084、18.599、21.126、21.563、24.224、25.469、25.936、26.229±0.2°处有衍射峰。

进一步地，其X射线粉末衍射图的2θ在16.940、19.213、19.904、24.845±0.2°处有衍射峰。

进一步地，其X射线粉末衍射图的2θ在17.426、22.471、23.196、27.830、29.313、30.191、30.775±0.2°处有衍射峰。

更优选的，本发明所述尼罗替尼半盐酸盐一水合物晶型具有如图1所示的XRPD图谱。其X-衍射数据如表1所示。

表1本发明尼罗替尼半盐酸盐一水合物晶型X-衍射数据

优选的，本发明所述尼罗替尼半盐酸盐一水合物晶型具有如图2所示的TG图谱。

优选的，本发明所述尼罗替尼半盐酸盐一水合物晶型具有如图3所示的DSC图谱。