[发明专利]一种利用连续流管式反应器合成瑞舒伐他汀酯的方法

说明书

本发明涉及一种利用连续流管式反应器合成瑞舒伐他汀酯的方法，它包括以下步骤：(1)将化合物1与溶剂混合，得物料A；(2)配制0.01～0.05mol/L硫酸溶液，得物料B；(3)将所述物料A和所述物料B分别泵入至第一管式反应器中进行化学反应，反应温度为35～45℃，反应时间为40～80s；待反应结束后，将所得反应液调节其pH至6.5～7.5，分液、减压浓缩、重结晶、离心、烘干后，得到目标产物，具体合成路线如下。采用本发明的方法，整个反应过程所需时间极短，反应条件温和，有效避免因反应时间过长或反应温度过高而产生的副产物，导致目标产物收率高，收率达到97％以上，纯度高，纯度达到99％以上。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种利用连续流管式反应器合成瑞舒伐他汀酯的方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙，化学名称为双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2:1)，CAS号是147098-20-2，是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，由阿斯利康公司开发研制，已在美国、日本、欧洲、中国等多个国家和地区上市。其结构式如下：

瑞舒伐他汀钙可用于治疗高脂血症。瑞舒伐他汀酯是合成瑞舒伐他汀钙的重要中间体。中国专利CN103724278B公开了一种制备瑞舒伐他汀酯的工艺路线，合成路线如下所示。在醇类化合物的作用下，式Ⅱ化合物发生开环，转化成瑞舒伐他汀酯。

另一件中国专利CN103420919B也公开了一种瑞舒伐他汀叔丁酯的制备方法，合成路线如下所示。在整个反应过程中要求最低温度为-80℃，收率为84％，对操作设备、环境要求较高。

以上两件专利中公开的制备方法均在现有的釜式反应瓶中进行，投料方式多为多次分步投料，反应时间均需数小时，会产生异构体杂质，导致后处理过程较复杂，产物收率不高。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种利用连续流管式反应器合成瑞舒伐他汀酯的方法，反应条件温和，整个反应过程所需时间极短，有效避免因反应时间过长或反应温度过高而产生的副产物，收率高，纯度高，成本低，对环境友好。

本发明的技术方案如下：

一种利用连续流管式反应器合成瑞舒伐他汀酯的方法，它包括以下步骤：

(1)将化合物1与溶剂混合，搅拌均匀，得物料A；

(2)配制0.01～0.05mol/L硫酸溶液，得物料B；

(3)将所述物料A和所述物料B分别泵入至管式反应器中进行化学反应，反应温度为35～45℃，反应时间为40～80s；待反应结束后，将所得反应液调节其pH至6.5～7.5，分液、减压浓缩、重结晶、离心、烘干后，得到目标产物，具体合成路线如下：

其中，R代表甲基、乙基或叔丁基，优选为叔丁基。

对于本发明而言，在步骤(1)中溶剂为丙酮、DCM或DMF中的一种或几种，优选为DCM(二氯甲烷)，可以提高目标产物的收率和纯度，而采用THF、乙腈和水作为溶剂时，在相同的反应条件下，目标产物的收率和纯度降低。

在步骤(3)中，通过严格控制物料A和物料B的流速来控制化合物1与硫酸的摩尔比，可以取得较好的收率，减少副产物的产生，得到纯度和收率均较高的中间产物。对于本发明而言，化合物1与硫酸的摩尔比为1:0.02～0.06，可以但不限于1:0.02、1:0.03、1:0.04、1:0.05或1:0.06，为了获得更好的效果，化合物1与硫酸的摩尔比为1:0.03。