[发明专利]一种L-卡内腈的制备方法

说明书

本发明公开了一种L‑卡内腈的制备方法，具体包括：(1)以(R)‑(‑)‑环氧氯丙烷为起始原料，与溶剂和催化剂混合后滴加氢氰酸进行反应，反应结束后经脱溶、精馏处理得到中间体(R)‑(+)‑4‑氯‑3‑羟基丁腈；(2)将(R)‑(+)‑4‑氯‑3‑羟基丁腈与盐酸三甲胺以及溶剂混合后滴加氨水进行反应，控制反应温度和pH值，反应结束后经脱溶、重结晶处理得到产品L‑卡内腈和副产品氯化铵。该制备方法简单可行，整个工艺过程不产生含氰废水和废盐，产物的收率和化学纯度均较高，整个工艺过程绿色环保，原子经济性高，副产品氯化铵盐可创造一定的经济价值，适宜进行大规模地工业化放大生产。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种左旋肉碱的重要中间体L-卡内腈的制备方法。

背景技术

左旋肉碱学名β-羟基-γ-三甲铵丁酸，又名维生素BT，是人体内必需的一种类维生素化合物。左旋肉碱作为一种重要的食品营养强化剂，在婴幼儿食品、减肥食品、运动员食品和中老年人营养补充剂中己得到广泛应用。目前，左旋肉碱的生产方法主要有三种：提取法、化学合成法和生物合成法，其中化学合成法又主要分为：化学拆分法、不对称合成和不对称催化等方法。在众多不对称化学合成左旋肉碱的工艺路线中，L-卡内腈是一种重要的手性中间体，因此其化学纯度和光学纯度的高低直接影响着左旋肉碱的品质好坏。

专利CN101838212A和CN101823974A提出了以(R)-(-)-3-氯-1，2-丙二醇为手性起始原料先制备得到L-卡内腈，再经水解和离子交换除盐制备左旋肉碱的方法。专利CN101838212A中(R)-(-)-3-氯-1，2-丙二醇先和原乙酸三乙酯反应得到环状缩合物，然后与三甲基溴硅烷反应得到溴代物，该溴代物与氰化钠反应得到氰化物，最后再和三甲胺反应得到L-卡内腈。专利CN101823974A中先用(R)-(-)-3-氯-1，2-丙二醇与亚硫酰氯反应，生产环状亚磺酸酯中间体，然后再与KCN或NaCN反应得到氯代丁基腈，最后氯代丁基腈在三甲胺溶液中反应制备得到L-卡内腈。这两种制备方法虽然是以手性拆分外消旋环氧氯丙烷的副产物(R)-(-)-3-氯-1，2-丙二醇为原料，实现了副产品的再利用，但是两种工艺路线均存在路线较长，操作复杂且整体收率不高等问题，因此要实现工业化应用的难度较高。

专利CN102516105A公开了一种以(R)-(-)-环氧氯丙烷、氢氰酸和三甲胺为原料一步法合成得到L-卡内腈，然后L-卡内腈再水解制备L-肉碱盐酸盐的制备方法。该制备方法简单，但是考虑到原料氢氰酸的特殊性，沸点较低(26℃)且剧毒，而该反应的温度和压力均较高，(R)-(-)-环氧氯丙烷、氢氰酸和三甲胺在碱催化剂作用下，反应温度为20-100℃，反应压力为0.05MPa-2.0MPa，这对设备条件和工艺操作的安全性要求均较高，因此该工艺的实际应用价值也不高。

目前已经工业化的制备L-卡内腈较为成熟的工艺路线为：以(S)-(+)-环氧氯丙烷为起始原料，先与盐酸三甲铵发生季胺化反应得到L-季铵盐，然后再与氰化钠发生氰化反应制备得到L-卡内腈。虽然该工艺路线简单可行，但在实际的工业化生产过程中，第二步的氰化反应会生成大量的氯化钠盐，未反应完全的氰化钠也会混合在其中，该部分固废的处理会增加生产成本，并且由于氯化钠盐和L-卡内腈的性质相似，要实现二者的完全分离比较困难，工艺步骤也较繁琐。

因此，针对这些现实性问题，如何提供一种更加简单可行，兼具绿色环保和经济性的L-卡内腈制备方法是本领域技术人员亟需解决的技术问题。

发明内容

有鉴于此，，本发明提供了一种简单可行、收率高、绿色环保适宜于工业化生产的L-卡内腈的制备方法，以解决现有技术中的不足。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种L-卡内腈的制备方法，其合成路线如下：

具体包括以下步骤：