[发明专利]一种用于防治肝病的化合物及其制药用途

说明书

本发明涉及一种用于防治肝病的化合物及其制药用途，属于医药技术领域。具体地，本发明公开了一种式I‑1所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物。本发明化合物不仅可显著降低ALT、AST、ALP，而且针对肝脏病理损伤(例如肝细胞脂肪变性)具有明显的改善作用。本发明化合物对脂肪肝、肝纤维化和肝硬化的治疗效果优于报道化合物。本发明化合物在制备预防和/或治疗脂肪肝、肝纤维化和肝硬化等肝病的药物中具有广泛的应用前景。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种用于防治肝病的化合物及其制药用途。

背景技术

脂肪肝是一种常见肝病变，是指各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积，当脂肪含量超过肝重量(湿重)的5％，或在组织学上超过肝实质30％时，称为脂肪肝。脂肪肝又可细分为酒精性脂肪肝或非酒精性脂肪肝。后者又包含如肥胖型脂肪肝、营养失调性脂肪肝、药物性脂肪肝、妊娠急性脂肪肝、糖尿病性脂肪肝等等。从进程上可以将脂肪肝分为3期，第I期为单纯性脂肪肝，第II期为脂肪性肝炎，约有10％转化为III期，第III期则为脂肪性肝纤维化和肝硬化。脂肪肝在我国是仅次于肝炎的第二大肝病，并且发病率还在稳步提高；在欧美脂肪肝病人多于肝炎病人，也是十大常见死因之一。总之脂肪肝已经成为威胁人类生命健康的严重问题，但是防治脂肪肝的药物还不能满足临床的需求。

胆酸类衍生物被报道在治疗脂肪肝中具有一定的效果。失碳熊去氧胆酸(norursodeoxycholic acid，简写norUDCA)被报道具有防治非酒精性脂肪肝的效果(Journal of hepatology,2010,52:S304)，在胆淤型肝硬化中具有较好治疗效果(Journalof hepatology,2017,67:549)，还在硫代乙酰胺诱导的肝纤维化模型中表现出具有较好的保护作用。HTD1801是一种针对酒精性脂肪肝和原发性硬化性胆管炎的候选药物分子，其结构如下所示，该化合物由熊去氧胆酸与小檗碱复合而成。但是，这些化合物对脂肪肝的治疗效果还有待进一步提高。

总之，开发出安全有效的脂肪肝治疗新药仍然是未满足的临床需求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的用于防治肝病(比如脂肪肝、肝硬化、肝纤维化等)的化合物及其制药用途。

本发明提供了一种式I-1所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物：

本发明还提供了式I-1所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物在制备预防和/或治疗肝病的药物中的用途。

进一步地，所述肝病为脂肪肝、肝纤维化或肝硬化。

进一步地，所述脂肪肝为酒精性脂肪肝或非酒精性脂肪肝。

进一步地，所述药物能够降低ALT、AST、ALP。

本发明还提供了一种预防和/或治疗肝病的药物，所述药物是以式I-1所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制得的制剂。

进一步地，所述药学上可接受的辅料选自稀释剂、填充剂、着色剂、助流剂、润滑剂、粘合剂、稳定剂、助悬剂或缓冲剂的任一种或多种；

和/或，所述制剂是片剂、胶囊剂、口服液、注射剂、透皮剂、气雾剂固体制剂、脂质体制剂或缓控释制剂；

和/或，所述制剂中每单位制剂含权利要求1所述化合物5-2500mg。

本发明还提供了式I-1所示化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：以盐酸小檗碱与失碳熊去氧胆酸为原料，反应制得。

进一步地，所述盐酸小檗碱与失碳熊去氧胆酸的摩尔比为1：(0.8～1.2)；所述反应的溶剂为醇类溶剂，所述反应的温度为室温。