[发明专利]抗α4β7抗体制剂及其应用

说明书

本发明提供了一种抗α4β7抗体制剂，该抗体制剂包括：活性成分及辅料，其中，所述活性成分为抗α4β7抗体，所述辅料包括选自下列至少之一：糖、游离氨基酸、缓冲剂和表面活性剂。本发明的制剂稳定性高，制剂中不溶性微粒少，保存时间长，制备工艺简单，适合大规模生产。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体地，本发明涉及抗α4β7抗体制剂及其应用。

背景技术

蛋白质比传统有机和无机药物更大且更复杂，其不仅具有复杂三维结构，还具有多个官能团，所以配制蛋白质药物需要综合考虑多方面因素。为了使蛋白质保持生物活性，制剂必须保持蛋白质氨基酸的至少一个核心序列的构象完整性，同时保护蛋白质的多个官能团免遭降解。蛋白质可遭受缺乏稳定性，且单克隆和多克隆抗体特别可相对不稳定。许多配制选项是可用的，但没有一种方法或系统适于所有蛋白质。许多特征可影响蛋白质的稳定性。实际上，即使在纯化抗体的情况下，抗体结构也可能是异质的，因此进一步使配制蛋白质制剂的过程更加复杂化。当蛋白制剂是抗体的情况下，保持抗体构象完整性显得尤为重要。

蛋白质的降解可能涉及化学不稳定性(即涉及通过键形成或裂解来修饰蛋白质，从而产生新化学实体的任何过程)或物理不稳定性(即蛋白质的高级结构变化)。化学不稳定性以脱酰胺、异构化、水解、氧化、片段化、聚糖β消除或双硫键互换(disulfideexchange)形式表现。物理不稳定性可由变性、聚集、沉淀或吸附造成。四种最常见蛋白质降解路径是蛋白质片段化、聚集、脱酰胺和氧化。具有药物活性蛋白质发生化学或物理不稳定的后果包括有效施用剂量减少、疗法的安全性降低以及存放期较短。

在长期的临床实践中发现，药物注射时随液体进入人体内的不溶性微粒，会对人体造成潜在的、长期的危害，例如，可能诱发静脉炎、血栓，形成肉芽肿，引发肺动脉高压等。因此，如何防范不溶性微粒，日益受到重视。

抗α4β7抗体药物是一种蛋白质药物，在制备抗α4β7抗体制剂的过程中，如何保证所制备制剂的稳定性非常关键。

由此，开发一种稳定性高、不溶性微粒少的抗α4β7抗体制剂至关重要。

发明内容

发明人发现，目前抗α4β7抗体制剂具有多种常见副作用，例如感染与侵染类疾病，免疫系统疾病，神经系统疾病，心血管疾病，眼部疾病，呼吸、胸部和纵膈疾病，皮肤及皮下组织疾病，全身性疾病和给药部位异常；具体的不良反应包括恶心、鼻咽炎、上呼吸道感染、关节痛、发热、疲劳、头痛、咳嗽、输注部位疼痛、输注相关反应等。发明人经过大量的研究发现，含抗α4β7抗体药物采用静脉输注，静脉给药前需要对药物进行复溶，并进一步稀释后给患者给药，药物制剂中各种原辅料相互作用会影响制剂的稳定性，并且，某些常见的副作用可能与抗α4β7抗体制剂的稳定性有关。发明人还发现，含抗α4β7抗体药物进行复溶后，会影响制剂中不溶性微粒的形成、数目、大小等，特别是会增加不溶性微粒的含量，若不溶微粒含量过高，会对人体造成潜在的、长期的危害。

为解决上述问题，在本发明的第一方面，本发明提出了一种抗α4β7抗体制剂。根据本发明的实施例，所述制剂包括：活性成分及辅料，其中，所述活性成分为抗α4β7抗体，所述辅料包括选自下列至少之一：糖、游离氨基酸、缓冲剂和表面活性剂。根据本发明的实施例，上述抗体制剂稳定性高，不溶性微粒的含量显著降低，安全性更高，并且该制剂配方简单，利于生产。

根据本发明的实施例，上述制剂还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：

根据本发明的实施例，所述抗α4β7抗体与所述辅料的质量比为60：(60～150)；优选地，所述抗α4β7抗体与所述辅料的质量比为60：98；优选地，所述抗α4β7抗体与所述辅料的质量比为60：130。

发明人经过大量的实验研究发现，所述抗体与辅料的质量配比在60：(60～150)范围内，抗体制剂的稳定性最高，可以耐高温和震荡，且不溶性微粒含量低，其他配比则不及本方配比效果好。