[发明专利]L-正缬氨酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种L‑正缬氨酸的制备方法。该L‑正缬氨酸的制备方法包括如下步骤：在第一溶剂和碱性催化剂存在条件下，正丁醛和氰基化试剂在第一微通道反应器中进行氰基化反应，得物料A；物料A去除碱性催化剂和第一溶剂后得物料B，物料B在第二溶剂存在下与液氨在第二微通道反应器中进行氨化反应，得物料C；物料C脱氨后得物料D，在第三溶剂存在下，物料D与碱溶液进行水解反应，得物料E；物料E去除未反应的碱和第三溶剂后得物料F，在第四溶剂存在下物料F和手性拆分试剂进行手性共晶，得到物料G；物料G经水解后得L‑正缬氨酸。本发明能够有效缩短生产时间、提高生产效率、降低能耗、减少副反应、提高产品收率、提高生产安全性。

技术领域

本发明具体涉及一种L-正缬氨酸的制备方法。

背景技术

L-正缬氨酸作为一种非天然的直链氨基酸，是一些手性药物的重要原料和中间体，特别是治疗高血压与充血性心力衰竭药物培哚普利的关键中间体。另外，L-正缬氨酸也可用于其他医药中间体以及其他化工产品的合成。目前L-正缬氨酸的市场需求极为旺盛，需求量每年都在大幅增长。

L-正缬氨酸主要通过生物合成和化学合成两种方法制备得到。化学合成法一般以正丁醛作为初始原料利用氰基化试剂进行加成反应，如中国专利文献CN1651400A和CN101007772A所公开的，然后通过氨化、水解、拆分、重结晶、过柱、水解、提纯和烘干等步骤得到最终的L-正缬氨酸产品。目前化学合成法生产L-正缬氨酸都是采用间歇釜式反应。间歇釜式反应存在占地面积大、反应传质传热效果差、反应时间很长(总计反应和处理时间超过3天)、副反应多、产品收率低、能耗高和安全性差等缺陷，很大程度上限制了L-正缬氨酸的规模化生产。因此开发一种能够有效缩短L-正缬氨酸生产时间、提高生产效率、减少副反应、提高生产安全性和环保性的方法具有重要意义。

发明内容

本发明所解决的技术问题在于克服了现有间歇釜式反应合成L-正缬氨酸存在的占地面积大、反应传质传热效果差、反应时间长、副反应多、产品收率低、能耗高和安全性差等缺陷，提供了一种L-正缬氨酸的制备方法。本发明的L-正缬氨酸的制备方法能够有效缩短L-正缬氨酸生产时间、提高生产效率、降低能耗、减少副反应、提高产品收率、提高生产安全性。

本发明采用以下技术方案解决上述技术问题：

本发明提供了一种L-正缬氨酸的制备方法，其包括如下步骤：

S1：在第一溶剂和碱性催化剂存在条件下，正丁醛和氰基化试剂在第一微通道反应器中进行氰基化反应，得包括2-羟基戊腈的物料A，反应温度为5～25℃，停留时间为3～10min，所述第一微通道反应器中的物料流速不低于0.1m/s；

S2：所述物料A去除所述碱性催化剂和所述第一溶剂后得物料B，所述物料B在第二溶剂存在下与液氨在第二微通道反应器中进行氨化反应，得包含氨基戊腈的物料C，反应温度为5～30℃，停留时间为5～20min，所述第二微通道反应器中的物料流速不低于0.1m/s；

S3：所述物料C脱氨后得物料D，在第三溶剂存在下，所述物料D与碱溶液进行水解反应，得物料E；

S4：所述物料E去除未反应的碱和所述第三溶剂后得物料F，在第四溶剂存在下所述物料F和手性拆分试剂进行手性共晶，得到物料G；

S5：所述物料G经离子交换后水解得L-正缬氨酸。

S1中所述氰基化试剂为丙酮氰醇时，本发明的所述L-正缬氨酸的制备方法可包括如下的反应：

S1中，所述第一溶剂可为本领域常规的能溶解所述正丁醛、所述氰基化试剂和所述碱性催化剂的溶剂，较佳地为水、甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈和1,4-二氧六环中的一种或多种，更佳地为乙醇或甲醇。