[发明专利]一种含芳杂环结构的二甲基联苯二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于医药技术领域，具体为一种含芳杂环结构的二甲基联苯二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和应用。本发明的化合物结构含芳杂环结构的联苯二甲基二芳基嘧啶类衍生物，包含其药用盐，其立体化学异构体，其水合物和溶剂化物，其同样生物功能的前体和衍生物；本发明还包括其制备方法以及含有一个或多个此类化合物的组合物在治疗艾滋病等相关药物中的应用。体外细胞水平抗HIV‑1活性实验结果显示，该类小分子具有较强的抗HIV‑1生物活性，可以显著的抑制被HIV‑1病毒感染的MT‑4细胞内的病毒复制，并且具有较低的细胞毒性。并对其进行成盐改造，可有效改善原药水溶性，有望成为抗HIV的候选药物。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含芳杂环结构的联苯二芳基嘧啶类衍生物及 其制备方法和应用。

背景技术

非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)作为高效抗逆转录病毒疗法(HAART)中不可或缺的 组成部分之一，被广泛的用于治疗Ⅰ型人类免疫缺陷病毒(HIV-1)。迄今为止，已有6种NNRTIs获得了FDA批准并广泛用于临床治疗之中，其结构式分别为：

Chemical structures of six FDA-approved anti-HIV drugs.

其中，奈韦拉平(NVP)、地拉韦定(DLV)和依非韦伦(EFV)是第一代NNRTIs，其具有高效的抗病毒活性。然而，这类NNRTIs由于具有相对刚性的结构，从而导致其遗传屏障 较低；在其广泛使用后不久，催生出了一系列的耐药突变株，其中就包括有单突变体K103N、Y181C、Y188L和双突变体K103N/Y181C(RES056)。而所有第一代NNRTI均已证实对该 类突变株均具有不理想的抗病毒活性，而这一结果也直接导致其在临床使用中受限。另一 方面，第二代NNRTIs包括有依曲韦林(ETR,4)、利匹韦林(RPV,5)和多拉韦林(DOR,6)。 其中，ETR和RPV具有二芳基嘧啶(DAP Y)结构骨架，并可以对结合口袋柔性结合。这种 结合的柔性可以有助于最大限度地减少由突变引起的结合稳定性的损失，并使ETR和RPV 对多种临床耐药株具有比第一代NNRTIs更好的抑制活性。然而，虽然ETR和RPV对病 毒的耐药性的产生有所延缓，但K103N和E138K的突变仍然诞生并对其临床效果进行了 干扰。因此，寻找新的具有优秀对抗突变株活性的DAPY类抑制剂依然十分重要。

因此，二甲基联苯-DAPY是基于RPV结构骨架所设计合成出的一类新型DAPYs。其中大多数抑制剂分子均对WT和突变株显示出了优良的抗病毒活性。其中，化合物7更是 对野生型HIV-1毒株(EC₅₀＝1nM)和多种临床常见突变株表现出不俗的抑制活性。然而， 伴随着二甲基联苯的强疏水性，该类抑制剂分子表现出了极差的溶解性(S1μg/mL)和并不 理想的类药性特征。在此基础上，一系列具有二氟-联苯结构的DAPYs也随之应运而生， 如：

Representative biphenyl-DAPYs developed by our group with theiradvantages and drawbacks

其中，化合物8和9均对于野生型HIV-1毒株保持有极其优异的抑制活性(EC₅₀＝1nM)， 同时对于抑制剂分子的成药性也有所改善。与化合物7相较(S1μg/mL，pH＝2.0)，化合物 8具有明显更高的溶解度(S＝5.6μg/mL，pH＝2.0)。为了进一步提高抑制剂分子的溶解度， 本课题组采用在联苯片段中引入了杂环这一策略，得到了一系列杂芳基-联苯-DAPYs。其 中，化合物10不仅具有极高的抑制活性(EC₅₀＝1nM)，而且还有极高的溶解性(S＝611 μg/mL，pH＝2.0)。然而，与二甲基-联苯-DAPYs相比，上述化合物均失去了对双突变株的 抑制活性，对突变株Y188L的抑制活性也显著降低。因此，寻找具有高溶解性且对WT和突变株均具有高抑制活性的新型DAPY仍然是必要的。

发明内容