[发明专利]一种甾体化合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种甾体化合物的制备方法。本发明的制备方法包括如下步骤：在卤代烃溶剂中，在质量分数为20％～35％的氯化氢‑醇溶液的存在下，将化合物2进行如下所示的反应得到地屈孕酮即可。本发明的制备方法能够：1)适合工业化生产、环境友好；2)产物纯度高，杂质含量可控，对于地屈孕酮的产业化和质量可控性产生积极的作用。

技术领域

本发明涉及一种甾体化合物的制备方法。

背景技术

地屈孕酮(Dydrogesterone)，化学名为9β,10α-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮，是由荷兰雅培公司生产的用于保胎及预防流产以及由于内源性孕酮不足引起的各种疾病，如:痛经、子宫内膜异位症、继发性闭经、月经周期不规则、功能失调性子宫出血、经前期综合征、孕激素缺乏所致先兆性流产或习惯性流产、黄体不足所致不孕症等。目前有达芙通(Duphaston地屈孕酮片)和芬吗通(Femoston雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装)两种产品在多个国家和地区销售。分子结构式如下：

化合物3，化学名：9α,10β-孕甾-4,6-二烯-3,20-二乙二醇缩酮，其可以经过光化学得到化合物1，化合物1脱保护得到化合物2，化合物2经过双键移位等步骤制备地屈孕酮，如下所示：

目前由化合物1制备化合物2的方法主要以下报道：

报道1：CN107531746A报道了化合物1在乙醇和8.5％硫酸或50％乙酸或二氯甲烷和5％盐酸或95％乙醇和对甲苯磺酸的条件下制备地屈孕酮，反应条件和纯化条件差别比较大，整个技术方案从合成到后处理纯化比较繁琐，得到的化合物2颜色偏深，需要多次纯化才能得到浅黄色固体，影响终产品的外观，不利于质量控制。

方法2：CN110818760A报道以四氢呋喃、乙腈、丙酮或甲醇为溶剂，在醋酸、三氟乙酸或2N盐酸的作用下，由化合物1制备化合物2，反应结束还要除去溶剂，用乙酸乙酯或DCM萃取，碳酸氢钠液洗涤，干燥，与丙酮和甲醇混合溶剂或丙酮和异丙醇混合溶剂加热回流后冷却结晶，分离固体即得化合物2，使用多种溶剂，工艺复杂。

根据文献报道(CN110818760A，CN102558272A，CN 103848880A)和我们实际研究结果表明，在化合物3向化合物1转化的光异构化反应中，最终反应液中有大量的化合物3，即使经过多次纯化，在化合物1总会含有一定比例的化合物3。而且随着投料量的增加，化合物3向化合物1的转化率降低，化合物1中化合物3的含量增加。化合物3在脱保护反应过程中会转化为化合物4，化合物4在双键移位的过程中转化为地屈孕酮中的杂质化合物5，化合物5就是欧洲药典中地屈孕酮的杂质B，具体反应方程式如下所示：

若要控制化合物5的含量，就需要在光异构化反应中控制所得化合物1中化合物3的含量，而且，在脱保护反应中控制化合物2中化合物4的含量。而如前所述，降低化合物1中化合物3的含量，需要多次繁琐的纯化，难以实现产业化生产。

另外，目前由化合物2合成地屈孕酮的方法主要以下几种报道：

报道1：CN110818760 A报道化合物2在浓盐酸或饱和氯化氢的甲醇或乙酸乙酯或四氢呋喃溶液制备得到地屈孕酮，收率在80％～85％之间。

报道2：文献Recueil des Travaux Chimiques des Pays-bas(1961),80:43-46。在双键异构化一步使用了大量的37％氯化氢-异丙醇溶液，而一般工业使用的氯化氢-醇溶液浓度最高为35％，所以在生产过程中需要不断补通氯化氢气体以保证37％的浓度。

报道3：CN107531746A报道化合物2在含有钠或钾的碱的作用下制备得到地屈孕酮，反应过程中有大量的化合物2转化不完全，还需要柱层析分离纯化，实际的重量收率最多只有80％左右。