[发明专利]一种3-氟-β-咔啉化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种3‑氟‑β‑咔啉化合物及其制备方法和应用。所述制备方法包括：以2‑氰基取代的偕二氟烯烃和格式试剂为原料，在溶剂A中反应制得。本发明填补了现有技术中制备3‑氟‑β‑咔啉化合物方面的技术空白。本发明所制备的3‑氟‑β‑咔啉化合物对人乳腺癌细胞MCF‑7表现了显著的抗肿瘤活性，部分化合物活性明显优于去氢骆驼蓬碱和依托泊苷，具有开发抗肿瘤药物的潜力。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种3-氟-β-咔啉化合物及其制备方法和应用。

背景技术

β-咔啉是一类由吲哚并吡啶构成的三环化合物，是一类十分重要的生物碱。自从上个世纪六七十年代，人们发现从骆驼蓬种子中提取的β-咔啉类生物碱如哈满碱、去氢骆驼蓬碱、哈满酚等具有多样的生物学活性后，便引起了研究咔啉类生物碱的热潮。β-咔啉类可以从很多植物中提取得到，如人们从骆驼蓬种子、苦木的枝叶及树皮等很多植物中提取了很多β-咔啉类生物碱。研究发现β-咔啉类生物碱具有广泛的生物活性和药理活性，如抑制拓扑异构酶、抗病毒、抗肿瘤、抗惊厥、抗菌、抗寄生虫、抗焦虑、镇静以及治疗疟疾等。此外在农业方面，研究发现β-咔啉化合物也具有广泛的农用活性，如具有杀虫、拒食、忌避和抑制害虫生长作用。此外还有抑菌、抗植物源病毒及植物生长调节作用等。

尽管β-咔啉化合物的合成方法有很多文献报道(J.Org.Chem.2002,67,9318-9330；J.Am.Chem.Soc.2015,137,9567-9570；J.Org.Chem.2018,83,12247-12254；Chin.J.Org.Chem.2019,39,2323-2327)，但是这些现有技术的方法通常需要使用价格不菲的过渡金属催化剂、易爆的叠氮化合物以及过量氧化剂等，同时部分方法还存在原料较难合成、反应需要苛刻的无水无氧条件以及产率较低等问题。

发明内容

基于上述内容，本发明提供一种3-氟-β-咔啉化合物及其制备方法和应用，本发明方法无需任何催化剂，具有反应条件温和，操作简单，并且产率高、反应底物范围较广等优点。

本发明的技术方案之一，一种3-氟-β-咔啉化合物，结构式如式(I)所示：

其中R¹、R²、R³为各自独立的基团，R¹选自氢、卤素、甲基、乙基或甲氧基中的一种；R²选自苯基、卤素取代苯基、烷基取代苯基、三氟甲基取代苯基或萘基中的一种；R³选自苯基、烷基取代苯基、C1-C7直链烷基、C3-C4支链烷基、烯丙基、3-丁烯基、环戊基、环己基中的一种。

本发明的技术方案之二，上述3-氟-β-咔啉化合物的制备方法，包括以下步骤：以式(II)所示的2-氰基取代的偕二氟烯烃和式(III)所示的格式试剂为原料，在溶剂A中反应制得；

式(II)结构式：式(III)结构式：R³MgBr(III)；

其中R¹、R²、R³为各自独立的基团，R¹选自氢、卤素、甲基、乙基或甲氧基中的一种；R²选自苯基、卤素取代苯基、烷基取代苯基、三氟甲基取代苯基或萘基中的一种；R³选自苯基、烷基取代苯基、C1-C7直链烷基、C3-C4支链烷基、烯丙基、3-丁烯基、环戊基、环己基中的一种。

反应方程式：

进一步地，所述反应结束后还包括加入氯化铵猝灭反应、乙酸乙酯萃取、干燥过滤、浓缩、纯化过程；所述纯化为通过硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝20/1-8/1,V/V)。