[发明专利]一种PDE4抑制剂氯比普兰的制备方法及晶型

说明书

本公开提供了PDE4抑制剂氯比普兰的新制备方法。通过在Suzuki反应之后进行苯环上醛基至羟甲基的还原，可以省略中间体产物的柱层析纯化，从而提供操作简单、无需柱层析纯化且有利于工业化生产的PDE4抑制剂氯比普兰的新制备方法。本公开还提供了PDE4抑制剂氯比普兰的各晶型化合物以及它们的制备方法。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种PDE4抑制剂氯比普兰的制备方法及晶型。

背景技术

氯比普兰(Chlorbipram)作为一种新型PDE4抑制剂，对东莨菪碱诱导学习记忆获得性障碍大鼠模型具有很好的改善作用，对强迫游泳和悬尾行为绝望模型小鼠也有很好的抗抑郁活性，并且已经采用比格犬证明其仅有微弱的甚至无呕吐恶心副作用。

现有技术中，公开号为CN106632070A的发明专利，公开了一种PDE4抑制剂氯比普兰的制备方法，其提出的合成线路如下：

在该合成路线中间氯苯硼酸与溴代苄醇进行Suzuki反应(即步骤2)后的产物是液体，需要柱层析提纯，产率低，因此其制备方法不适合于工业化生产。

另外，现有技术中没有对氯比普兰的晶型进行研究。对药物而言，其晶型影响着药剂的稳定性、溶解度和生物利用度。因此，晶型对药物制剂的质量、安全性和有效性有着非常重要的意义。

因此，仍然需要操作简单的、有效率的PDE4抑制剂氯比普兰的制备方法。另外，仍然希望提供能够显示所需性能的氯比普兰的各种晶型。

发明概述

本发明人经过勤勉的研究发现，通过在Suzuki反应之后进行苯环上醛基至羟甲基的还原，可以省略中间体产物的柱层析纯化，从而提供操作简单、无需柱层析纯化且有利于工业化生产的PDE4抑制剂氯比普兰的新制备方法。而且，经过大量研究，本发明人发现了氯比普兰的四种晶型，即Form A、Form 1、Form 2、无定型，并确定了四种晶型之间的转化条件及制备方法。

因此，本发明的一个目的是提供PDE4抑制剂氯比普兰的新制备方法。

本发明的另一个目的是提供PDE4抑制剂氯比普兰的各晶型化合物。

本发明的又一个目的是提供氯比普兰的各种晶型化合物的制备方法。

本发明的其他特征和优点将在下文中详细说明。

附图简要说明

附图是用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与下面的具体实施方式一起用于解释本发明，但并不构成对本发明的限制。在附图中：

图1显示了Form A的XRPD图谱；

图2显示了Form A的DSC图谱；

图3显示了Form A的TGA图谱；

图4显示了Form A的DVS图谱；

图5显示了Form A的等温吸附曲线；

图6显示了无定型稳定性放置实验的XRPD图谱；

图7显示了无定型的XRPD图谱；

图8显示了无定型的热台XRPD图谱；

图9显示了无定型的DSC图谱；

图10显示了无定型的TGA图谱；

图11显示了Form 1的XRPD图谱；

图12显示了Form 1的DSC图谱；

图13显示了Form 1的TGA图谱；