[发明专利]一种PDE4抑制剂氯比普兰的制备方法及晶型

权利要求书

1.PDE4抑制剂氯比普兰的制备方法，该方法包括以下步骤：

1)将2-氨基乙基邻甲氧基苯基醚(化合物A1)与3,6-二氯哒嗪反应，制得3-(2-邻甲氧基苯基氧基乙基)氨基-6-氯哒嗪(化合物A2)；

2)将步骤1)中制得的化合物A2用醋酸盐在醋酸溶剂中处理，得1H-3-(2-邻甲氧基苯基氧基乙基)氨基哒嗪-6-酮和/或其互变异构体(化合物ZXSM02)；

3)将3-溴-4-甲氧基苯甲醛、间氯苯硼酸、碱和尿素在含有水的极性质子有机溶剂或水中，在钯催化剂存在下反应，得3-(间氯苯基)-4-甲氧基苯甲醛(化合物ZXSM01)；

4)将化合物ZXSM01在有机溶剂如四氢呋喃中用还原剂如硼氢化钠还原，反应混合物经萃取和浓缩得3-(间氯苯基)-4-甲氧基苯甲醇(化合物ZX01)，其不经深度纯化直接用于下一反应步骤；

5)将化合物ZX01氯化，得1-氯甲基-3-(间氯苯基)-4-甲氧基苯(化合物ZX02)；

6)使在步骤2)中制备的ZXSM02与在步骤5)中制备的ZX02在碱存在下反应，得目标化合物ZX-101，即氯比普兰，

2.权利要求1所述的方法，其具有以下特征至少之一：

-步骤1)在极性质子有机溶剂或非质子极性溶剂中进行，反应温度在40-120℃的范围内；

-步骤2)中采用的醋酸盐是碱金属醋酸盐、碱土金属醋酸盐和其水合物中的至少一种；

-在步骤2)的反应结束后，将反应化合物倾倒入水中并搅拌大约1-3小时，然后过滤，滤饼用水洗涤并干燥，得到中间产物ZXSM02；

-步骤3)中采用的碱是选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱土金属碳酸氢盐中的至少一种；

-步骤3)中尿素的用量为0-2摩尔当量，相对于3-溴-4-甲氧基苯甲醛；

-步骤3)中采用的钯催化剂是选自醋酸钯、氯化钯、5％钯-碳、10％钯-碳和四(三苯基膦)钯中的至少一种，并且其用量可以为0.1-80重量％，基于3-溴-4-甲氧基苯甲醛的重量计；

-步骤3)的反应在30-120℃的温度下进行；

-步骤4)中采用的有机溶剂选自醚类、醚类与醇类的混合物、醚类与水的混合物、醇类、醇类与水的混合物，优选四氢呋喃，所述有机溶剂的用量为ZXSM01质量的2-20倍，例如2.6-6.2倍；

-步骤4)中采用的还原剂选自负氢离子类还原剂及硼烷络合物还原剂，优选硼氢化钠，所述还原剂的用量为0.5-0.9摩尔当量，相对于1当量以上的ZXSM01；

-步骤4)的反应在20-120℃的温度下进行，反应时间为0.5-24h；

-所述反应混合物被加入到由水和浓盐酸构成的混合溶液中淬灭，然后得到的混合物被浓缩以除去四氢呋喃，剩余的水溶液用二氯甲烷(DCM)萃取例如2-3次，合并有机相，减压浓缩，得化合物ZX01；

-步骤5)的氯化反应在非质子性有机溶剂中进行，所述有机溶剂的用量为ZX01质量的2-20倍；

-步骤5)的氯化反应的氯化试剂选自亚硫酰氯、五氯化磷、三氯化磷、盐酸；

-步骤5)的氯化反应在0-120℃的温度下进行；

-步骤6)的反应在惰性气氛如氮气或氩气气氛下进行；

-步骤6)的反应在极性非质子溶剂中进行；

-步骤6)的反应中使用的碱选自无机碱和有机碱，所述碱可以一次加入或者分批加入；

-在步骤6)的反应中，ZX02的用量相对于ZXSM02计在0.9-1.2摩尔当量的范围内；

-步骤6)的反应在10-120℃的温度下进行，优选步骤6)的反应在程序升温和分批加碱模式下进行。