[发明专利]一种注射用重酒石酸卡巴拉汀-PLGA长效缓释微球及工艺

说明书

本发明涉及一种治疗老年性痴呆症的卡巴拉汀长效缓释微球注射剂及其制备工艺的研究。该缓释微球主要由重酒石酸卡巴拉汀和分子量范围在1万~1.6万之间的生物可降解的药用高分子辅料PLGA以及适量的辅助乳化剂组成，重量份数为：重酒石酸卡巴拉汀12.50%~14.63%；高分子辅料85.37%~87.50%；辅助乳化剂4.76%~5.2%（占高分子辅料的比例）。本发明采用混合溶剂及创新的单乳化‑溶剂挥发工艺来制备微球，工艺简便，易于放大。所述缓释微球具有载药量和包封率高、释放时间较长、粒径均一、安全性好等特点，能有效延长药物在体内的作用时间，降低给药频率，提高治疗顺应性，提高药效，降低药物毒性。

技术领域

本发明属于药物新剂型领域，具体涉及一种治疗老年性痴呆症的卡巴拉汀长 效缓释微球注射剂及其制备工艺。

背景技术

阿尔兹海默症(Alzheimer Disease，简称AD)又称为老年痴呆症，是一种 渐进性的神经功能退化性失调症，可以说是目前全球影响最广、最常见的神经系 统退行性疾病之一。全球AD权威组织Alzheimer’s Disease International公布的最 新数据显示，全球大概每3秒钟就有1例AD患者被确诊，2015年全球AD患 者约为4680万，预计到2050年全球AD患病人数将达到1.315亿人。而中国65 岁以上老人AD的发病率为4％～6％，目前各类痴呆症患者约为600万，患病人 数每20年将翻一番。

近些年来，全球对AD的关注度越来越高，临床上对于有效治疗AD药物的 需求也愈加迫切。但是到目前为止，欧美等国家推荐AD治疗一线用药只包括4 种，分别是乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏，以及谷氨酸 NMDA受体拮抗剂盐酸美金刚。

重酒石酸卡巴拉汀(Rivastigmine)是卡巴拉汀的酒石酸盐，其化学名为N- 乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯重酒石酸盐，化学结构如下：

卡巴拉汀是美国FDA批准的用于治疗老年性痴呆的一种假性不可逆性乙酰 胆碱酯酶抑制剂，用于治疗轻、中度阿尔茨海默型痴呆，能够明显延缓痴呆进程， 改善患者的临床症状、认知功能、精神症状，具有良好依从性。卡巴拉汀为毒扁 豆碱衍生物，由瑞士诺华公司首次研制成功，商品名为艾斯能(exelon)，分子中 带有氨基甲酸苯酯结构，是一种氨基甲酸类脑选择胆碱酯酶抑制剂，能同时抑制 乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶，通过延缓胆碱能神经元对释放的乙酰胆碱的降解 而促进胆碱能神经传导，可以改善胆碱能介导的认知功能障碍，从而改善阿尔茨 海默病病人的认知作用，在改善记忆力、注意力和方位感等认知能力方面的效果 显著。卡巴拉汀的血浆蛋白结合力较弱，容易通过血脑屏障，具有高度的脑选择 性。它不但能选择性作用于最容易受累的大脑皮层和海马区域，而且还能优先抑 制脑中的AChE的优势亚型，在产生疗效的同时能够减少外周胆碱能副作用。重 酒石酸卡巴拉汀在体内的半衰期短而作用时间长。与同类药物相比，重酒石酸卡 巴拉汀在海马区和皮质区内对G1酶的抑制作用更强，治疗指数较高，且治疗期 间可显著降低抗精神病药物和辅助性安定类药物的使用，临床疗效显著，耐受性 好。

目前国内外上市的剂型包括口服剂型(胶囊剂，口服液)和透皮贴剂，尚未 有长效制剂上市，需每天给药，给药频率高，对于AD疾病的长期治疗极为不便， 并且AD患者记忆力受损，经常发生多次服用或者漏服现象，治疗顺应性差。短 效制剂给药后血药浓度波动大，峰谷现象明显，造成不良反应明显和疗效降低。 卡巴拉汀胶囊剂的生物利用度很低，仅为36％。普通注射针剂需要每天注射给药， 增加患者痛苦和治疗成本。