[发明专利]三氮唑-4-(N-取代甲酰胺)-5-三氮烯类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种1‑取代‑1H‑1,2,3‑三氮唑‑4‑(N‑取代甲酰胺)‑5‑三氮烯类化合物及其制备方法和应用，该制备方法反应条件温和，手段简洁快速，收率较高。特别地，该类化合物与卢非酰胺结构类似，具有明显电生理活性，降低钠离子通道Na_v1.1半数失活电压，从而缩短钠离子通道Na_v1.1开放时间。部分化合物在动物癫痫模型上，如戊四唑急性癫痫发作模型(PTZ)、最大电休克癫痫发作模型(MES)，表现出较卢非酰胺更好的抗癫痫作用。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种1-取代-1H-1,2,3-三氮唑-4-(N-取代甲酰胺)-5-三氮烯类化合物的制备方法，并对钠离子通道Na_v 1.1的半数激活电压以及半数失活电压进行了测试。

背景技术

三氮唑类化合物是具有生物活性或药用价值的一类物质。上市药物卢非酰胺具有三氮唑母核结构，用于癫痫Lennox-Gastaut综合征(LGS)的辅助治疗。特别地，该类化合物与卢非酰胺结构类似，具有明显电生理活性，降低钠离子通道Na_v1.1半数失活电压，从而缩短钠离子通道Na_v1.1开放时间。部分化合物在动物癫痫模型上，如戊四唑急性癫痫发作模型(PTZ)、最大电休克癫痫发作模型(MES)，表现出较卢非酰胺更好的抗癫痫作用。

发明内容

本发明提供了1-取代-1H-1,2,3-三氮唑-4-(N-取代甲酰胺)-5-三氮烯类化合物制备方法以及钠离子通道Nav1.1生物活性评价。同时，部分化合物在动物癫痫模型以及细胞水平上钠离子通道Na_v1.1的半数激活电压和半数失活电压较卢非酰胺具有更好的生物活性。

1-取代-1H-1,2,3-三氮唑-4-(N-取代甲酰胺)-5-三氮烯类化合物，结构如式(Ⅰ)所示：

式(Ⅰ)中，R₁为取代或者未取代的苯基、取代或者未取代的苄基、取代或者未取代的C₂～C₄烷基，所述苯基上的取代基为卤素、C₁～C₆烷基，所述苄基上的取代基为卤素、C₁～C₆烷基，所述C₂～C₄烷基上的取代基为一个或者多个氟取代的苯基；

R₂为氢、取代或者未取代的C₁～C₈烷基、苯基、苄基，所述C₁～C₈烷基上的取代基为甲氧酰基；

R₃和R₄独立地选自为C₁～C₄烷基，或者R₃、R₄与连接R₃和R₄的N形成五元或者六元环，所述五元环或者六元环中含有N、C和O，并且可被酰基取代。

细胞以及动物实验表明该类结构具有比卢非酰胺更好的生物活性。

作为优选，所述的R¹为2,6-二氟苄基、2,6-二氟苯基、2-(2,6-二氟苯基)乙基、2,4-二氟苄基、2-氟苄基、4-氟苄基、苯基、苄基、2-氯苄基、4-甲基苄基、正丁基；R²为氢、甲基、环丙基、苯基、苄基；R³和R₄独立地选自甲基、异丙基或者R₃、R₄与连接R₃和R₄的N形成吡咯烷、哌啶、吗啡啉、N-甲酰基哌嗪。

作为进一步的优选，所述的1-取代-1H-1,2,3-三氮唑-4-(N-取代甲酰胺)-5-三氮烯类化合物选自如下具体化合物中的一种：