[发明专利]一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法

说明书

本发明公开了一种5‑氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法，本方法以1，3‑二氯丙酮为起始原料，与丙二酸酯类化合物反应，再经氨化反应、水解脱羧，最后脱色、浓缩、重结晶，得到5‑氨基酮戊酸盐酸盐。本发明的方法产率高、操作方便、质量稳定、适合大规模工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物和药物中间体合成技术领域，更具体的说是涉及一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法。

背景技术

5-氨基酮戊酸盐酸盐是生物体内合成血红素、叶绿素等不可或缺的前体，在医药领域具有广泛的应用前景。不仅可用于治疗痤疮、类风湿性关节炎、皮肤病等疾病，还可作为新一代光动力学药物应用于脑瘤、皮肤癌等治疗。

目前，现有的合成5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法主要有以下几种路线：

如Wang JJ等(TetrahedronLett,1997,38(5):739-740)以甘氨酸为原料，经邻苯二甲酰亚胺化、酰氯化、缩合、水解得到5-氨基酮戊酸盐酸盐。

此路线的优缺点：此路线收率较高，但工艺中用到有机锌和三苯基膦氯化钯试剂一般需提前制备且其原料价格昂贵，酰氯化过程中使用氯化亚砜，腐蚀性较大，易造成污染。

又如刘海灵等人(国际网上化学学报，2005，7(3)：24)报道了以丁二酸酐为原料，经单酯化、酰氯化等5步反应得到5-氨基酮戊酸盐酸盐。反应路线如下：

此路线的缺点是：合成路线较长，收率较低(总产率：21.6％)，且存在高压氢化问题，不利于安全生产。

又如Ha HJ等(Synth Commun，1994，24(18)：2557-2562)以乙酰丙酸为原料，经溴化、叠氮化、氢解反应得到5-氨基酮戊酸盐酸盐。总收率：36％。

此路线的缺点：此路线存在较大的缺陷，一是在合成5-溴代乙酰丙酸的过程中，有副产物3-溴代乙酰丙酸的生成，且比例相当高，也很难进行分离，不适合工业生产；二是该路线中使用了易爆试剂叠氮化钠，在操作易带来危险，更难以实现大规模工业化生产。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，此方法产品收率高，适合大规模生产。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：

(1)以1，3-二氯丙酮为起始原料，在溶剂中加入丙二酸酯类化合物和碱，得到中间体(I)

(2)将上述中间体(I)与氨化试剂反应得中间体(II)

(3)将上述中间体(II)用盐酸水解脱羧，得到含5-氨基酮戊酸盐酸盐的反应液；

(4)将步骤(3)制得的含5-氨基酮戊酸盐酸盐的反应液经脱色、浓缩、重结晶后处理，得到5-氨基酮戊酸盐酸盐产品；

在上述结构式中，R₁选自CH₃，CH₃CH₂，CH₃(CH₃)CH，CH₃CH₂CH₂，CH₃(CH₃)CH₂CH₂，C₆H₅CH₂中的任一种。