[发明专利]用于抑制E-选择蛋白和CXCR4趋化因子受体的双靶向化合物

说明书

本发明公开了一种用于抑制E‑选择蛋白和CXCR4趋化因子受体的双靶向化合物，以及用于治疗癌症和炎性疾病、将诸如干细胞(例如，骨髓祖细胞)的细胞释放到循环血液中并增强细胞在血液中的保留的化合物、组合物和方法。更具体而言，在E‑选择蛋白抑制剂结构上引入硫酸酯基团，以提高E‑选择蛋白活性，增加P‑选择蛋白活性，通过连接高活性CXCR4抑制剂以提高药物的总体效果。

技术领域

本文公开了用于治疗和/或预防包括炎性疾病和癌症在内的至少一种疾病、病症和/或疾病状态的化合物、组合物和方法，具体而言，本发明涉及抑制E-选择蛋白和CXCR4趋化因子受体的双靶向化合物及其用途。

背景技术

当组织被感染或受损时，炎症过程将白细胞和其它免疫系统组分引导至感染或损伤部位。在此过程中，白细胞在微生物的吞噬和消化中起重要作用。白细胞向受感染或受损组织的募集对于建立有效的免疫防御至关重要。

选择蛋白是一类结构类似的血管内皮细胞表面受体，其主要作用之一是介导白细胞与血管内皮细胞结合，将白细胞征集至受感染或受损的组织，是免疫防御的关键步骤。

有三种已知的选择蛋白：E-选择蛋白，P-选择蛋白和L-选择蛋白。E-选择蛋白存在于活化的内皮细胞的表面，其排列在毛细血管的内壁上。E-选择蛋白结合碳水化合物唾液酸化的-Lewis^x(sLe^x)，其在某些白细胞(单核细胞和嗜中性粒细胞)的表面上以糖蛋白或糖脂形式存在，并帮助这些细胞粘附在周围组织被感染或受损的区域中的毛细血管壁上；E-选择蛋白也与在许多肿瘤细胞上表达的唾液酸化的-Lewis^a(sLe^a)结合。P-选择蛋白在发炎的内皮和血小板上表达，并且还识别sLe^x和sLe^a，但也包含与硫酸化的酪氨酸相互作用的第二位点。当毛细血管附近的组织被感染或受损时，通常E-选择蛋白和P-选择蛋白的表达增加。L-选择蛋白在白细胞上表达。选择蛋白-介导的细胞间粘附是选择蛋白-介导的功能的一个实例。

血管生成对癌症的进展至关重要。越来越多的证据表明，选择蛋白在血管生成中起着重要作用。从活化的血管内皮细胞释放的E-选择蛋白是一种粘附分子，它通过募集和激活各种白细胞至炎症部位而在炎症反应中起主要作用。肿瘤血管系统处于发炎状态，表达包括E-选择蛋白在内的多个重要因子，研究也表明，E-选择蛋白与肿瘤免疫抑制相关的肿瘤核心血管系统中，E-选择蛋白在肿瘤周围血管系统中的表达更为广泛。

某些癌症全部或部分起源于骨中，如果能在癌症离开原发部位之前进行治疗，很多癌症的可治疗性都很高。然而，一旦癌症从原发部位散播，通常治疗选择就很有限了，并且存活的统计数据显著下降。因此，需要防止癌细胞离开原发部位或防止癌细胞从血流外渗并浸润其它组织。将癌细胞保留在血流中使细胞对诸如化疗的治疗的敏感性更强。

选择蛋白抑制剂主要用于阻止癌细胞通过血液转移。复发及转移性癌细胞表面大量表达唾液酸路易斯糖(SLe^x/a)，SLe^x/a和E-选凝蛋白的相互作用是癌细胞通过血液转移的关键因素之一。目前90％以上的癌症死亡是由于癌转移造成的事实，所以治疗过程中阻止癌细胞转移是治疗成功的关键。

研究表明，E-/P-选择蛋白抑制剂可以有效阻止血液癌细胞对骨髓的粘附。对于各类白血病、多发性骨髓瘤以及恶性淋巴瘤等，部分癌细胞粘附于骨髓及其它组织的血管内皮，是造成药物阻抗及病情复发的主要原因。选择蛋白抑制剂能有效阻止这种粘附作用，并将粘附的癌细胞释放到血液中，有效提高化学治疗效果。