[发明专利]一种FOXM1靶向降解小分子FOXM1-PROTAC及其衍生物与应用

说明书

本发明公开了一种FOXM1靶向降解小分子FOXM1‑PROTAC及其衍生物与应用，所述FOXM1靶向降解小分子FOXM1‑PROTAC包括氨基酸序列如SEQ ID No:1所示的FOXM1拮抗多肽和药物。FOXM1‑PROTAC能结合FOXM1，通过与FOXM1的结合导致FOXM1蛋白降解并阻断其下游信号通路从而抑制肝癌细胞增殖，促进结肝癌细胞发生凋亡，为肝癌等提供有效的治疗小分子药物，能够在医学与生物学领域得到广泛的应用。

技术领域

本发明属于生物技术和生物医药技术领域，涉及一种FOXM1靶向降解小分子FOXM1-PROTAC及其衍生物与应用。

背景技术

肝细胞癌(HCC)是世界上常见的恶性肿瘤之一。世界卫生组织国际癌症研究中心(International Agency for Research on Cancer，IARC)报告指出，肝癌发病率位于肺癌、乳腺癌等之后居恶性肿瘤第5位，死亡率位于肺癌、结直肠之后，居恶性肿瘤第3位，是五大致死率最高的癌症中唯一一种年发病率上升的癌症。肝癌发病地域分布在世界范围内有显著差异性，发展中国家的肝病发病率较高。危险因素包括乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、脂肪肝、酒精相关肝硬化、吸烟、肥胖、糖尿病、铁超载和各种饮食暴露。

肝癌预后差。只有5％到15％的患者有资格接受手术切除，这只适用于早期患者，并且由于肝脏再生能力降低，通常没有肝硬化；与左肝切除术相比，右肝切除术后并发症的风险更高。晚期肝癌的治疗方案包括：(a)经动脉化疗栓塞术(TACE)，与中晚期肝癌保守治疗相比，TACE可使2年生存率提高23％；(b)口服索拉非尼(一种激酶抑制剂)是晚期患者最常接受的选择。然而，只有不到三分之一的患者从该治疗中获益，并且在开始该方案后的六个月内，耐药性很明显。随着长期使用，化疗药物，如索拉非尼，会有如毒性或药物无效等问题的产生。因此，目前的消融治疗和化疗都不能有效改善这种毁灭性疾病的预后。进一步研究寻找更好的治疗肝癌的方法是必要的。

伴随着医学及分子生物学的不断发展及研究的日益深入，逐渐的认识到肝癌的发生、发展是多基因共同作用、多个信号通路参与而引起的“炎症-增生-癌变”的演变过程。国内外研究发现，肝癌是一种分子发病机制较为复杂的实体瘤，其发生发展涉及多条信号通路的失调，与多种基因变异有关。据COSMIC Database资料，西方人群肝癌基因变异谱中8个基因突变频率超过5％，主要集中在基因组不稳定性、永生化和Wnt等信号通路。据GenomiCare资料，中国人群中有20多个基因变异频率超过5％，主要集中在基因组不稳定性、血管生成、细胞周期失控、生长因子、PI3K-AKT-mTOR等信号通路。

除放疗和化疗外，随着靶向治疗、基因治疗、新辅助化疗、免疫治疗等治疗手段的发现与应用，为肝癌的治疗提供了更多更好的选择，也成为肝癌治疗重要的组成部分。分子靶向药物治疗在特定患者中疗效显著，患者生存获益。但靶向药物的应用存在局限性，主要因为目前靶向药物的有效的靶点还较少，同时在选择适宜的靶向治疗药物前，需要对患者进行相应的分子靶点检测。目前，与肝癌治疗相关的靶点主要有VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRɑ、RTK、KIT、RET，均已用于临床。因此，肝癌靶向治疗选用药物的关键是对与发病机制相关的信号通路驱动及肝癌特异性转录因子进行鉴别。