[发明专利]一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法

说明书

本发明涉及医药中间体合成技术领域，提供了一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法，包括：将和加入微波反应器，在磺酸树脂型固体酸催化剂和缩合剂的作用下，于第一溶剂中生成再将和氯化锂加入微波反应器，于第二溶剂中生成巴洛沙韦关键中间体本发明提供的巴洛沙韦关键中间体的制备方法采用了微波技术，使反应在微波条件下进行，并采用磺酸树脂型固体酸催化剂代替传统的甲磺酸、对甲苯磺酸等催化剂，大大缩短了反应时间，提高了生产效率，并且明显提高了产品产率。

技术领域

本发明涉及医药中间体合成技术领域，更具体地说，是涉及一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法。

背景技术

流行性感冒(influenza)简称流感，是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，在全球范围内具有较高的发病率和死亡率，其波及范围之广、造成经济损失之大位于传染性疾病之首。人流感病毒根据其核蛋白的抗原性不同可分为三类：甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒。目前，应对流感病毒感染的主要措施是疫苗接种和药物治疗。但是疫苗不仅在使用范围上有一定的局限性，防治效率较低，而且常规的季节性流感疫苗不能足够有效地防治持续不断突变的流感病毒。因此研制治疗流感病毒感染的药物十分重要。目前包括M2离子通道抑制剂(金刚烷胺、金刚乙胺)和神经氨酸酶抑制剂(奥司他韦与扎那米韦)等药物用于流感的化学预防，有效率为70-90％。巴洛沙韦(式A)是由日本盐野义制药发现，并与罗氏共同开发的一种针对甲型、乙型流感病毒的新药，于2018年2月23日先在日本获批上市，同年10月获美国FDA批准上市。与其它抗流感药物通过靶向神经氨酸酶不同，巴洛沙韦可以选择性抑制cap依赖型核酸内切酶，从而阻止聚合酶功能和流感病毒mRNA复制，能靶向病毒复制周期的更早阶段，起效更快。

巴洛沙韦的化学结构式如下所示：

(±)-12-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂-11-基)-7-(羟基)-3,4,12,12a四氢-1H-[1,4]噁嗪基[3,4-c]吡啶基[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮是合成巴洛沙韦的关键中间体，其结构如式4所示。

目前，合成如式4所示的巴洛沙韦关键中间体的一般方法是将7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂-11-醇(化合物1)和7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪基[3,4-c]吡啶基[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(化合物2)中加入甲磺酸或对甲苯磺酸作为催化剂，在缩合剂的作用下脱水得到(±)-12-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂-11-基)-7-(苄氧基)-3,4,12,12a四氢-1H-[1,4]噁嗪基[3,4-c]吡啶基[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(化合物3)，再由化合物3在氯化锂作用下脱苄制得如式4所示的巴洛沙韦的关键中间体。这种合成方法存在反应时间较长、产率较低的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种如式4所示的巴洛沙韦关键中间体的制备方法，以解决现有技术中合成如式4所示的巴洛沙韦关键中间体的方法中存在的反应时间较长、产率较低的技术问题。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

本发明提供一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法，包括：

S1.将具有式1结构的化合物1和具有式2结构的化合物2加入微波反应器，在磺酸树脂型固体酸催化剂和缩合剂的作用下，于第一溶剂中生成具有式3结构的中间体3；

S2.将中间体3和氯化锂加入微波反应器，于第二溶剂中生成具有式4结构的巴洛沙韦关键中间体。

本发明提供的巴洛沙韦关键中间体的制备方法应用了微波反应器，使反应在微波条件下进行，并采用磺酸树脂型固体酸催化剂代替传统的甲磺酸、对甲苯磺酸等催化剂，大大缩短了反应时间，提高了生产效率，并且明显提高了产品产率。