[发明专利]AEEA的制备方法

说明书

本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及AEEA的制备方法。本发明提供的AEEA的制备方法，以氯乙酰氯保护二甘醇胺上的氨基，然后在NaH存在条件下成环，再经水解获得AEEA；该方法减少反应步骤，生产成本低，产品纯度高，杂质少，适合工业化放大生产。

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及AEEA的制备方法。

背景技术

2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸，简称AEEA，结构式如下：

AEEA是糖尿病药物索玛鲁肽及抗艾滋病药物艾博韦泰的重要中间体。现有技术中，AEEA的合成方法主要为以已二甘醇胺为原料，保护二甘醇胺中的氨基，再经C-O偶联，水解得目标产物。例如：

合成路线1：

合成路线2：

合成路线3：

合成路线4：

但这些合成路线，通常不能以水作为反应溶剂，且在反应过程中需用到氢化钠等强碱，反应条件剧烈，副反应多且易发生安全事故。例如：上述合成路线1在与溴乙酸乙酯的反应中，由于羟基和酰胺均有可能参与反应，因而会产生杂质导致产物收率很低，而且纯度不高，不适宜工业化生产；合成路线2关键问题是脱苄基保护的时候，可能要用到加压氢化，不太方便生产；合成路线3选择性单氯化反应产率很低，不适合工业化生产；合成路线4利用苯甲醛与氨基生成亚胺，亚胺稳定性比较差，容易水解产生杂质。

可见，上述合成路线都不太适合工业化生产，为此有必要设计一个新的合成路线，可以高效、方便地实现AEEA的工业化生产。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供高效、方便的AEEA制备方法。

本发明提供了AEEA的制备方法，其包括：

步骤1：二甘醇胺与氯乙酰氯反应，制得化合物1；

步骤2：化合物1在NaH存在条件下反应，制得化合物2；

步骤3：化合物2水解，制得AEEA；

本发明所述AEEA的制备方法的反应路线为：

本发明提供的方法中，在二甘醇胺的基础上延长一个乙酸结构的单元部分。将羟基做成氧负离子，和溴乙酸乙酯反应，由于分子中有氨基和羟基，通常都要进行氨基保护，这样会增加反应步骤。为了避免保护氨基这个反应步骤，我们选用氯乙酰氯保护氨基，之后用碱处理进行分子内或者分子间的反应得到AEEA前体，用盐酸水解得到AEEA。

步骤1利用氯乙酰氯保护氨基，该反应步骤以二氯甲烷为溶剂，在碱存在条件下进行反应，研究表明，碱的选择对反应结果产生至关重要的作用。在碳酸氢钠存在条件下进行反应，能够取得更好的效果。

本发明中所述步骤1包括：

将二甘醇胺溶于二氯甲烷，加入碳酸氢钠和水后，0～4℃，搅拌并滴加氯乙酰氯，室温反应1小时。

一些实施例中，所述二甘醇胺与二氯甲烷的质量-体积比为21g：250mL；

所述二甘醇胺与碳酸氢钠的质量比为21：20；

所述二氯甲烷与水的体积比为250:10。