[发明专利]二氟苯环丙胺类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种二氟苯环丙胺类化合物，其特征在于，为3,4‑二氟苯环丙胺类衍生物或其药学可接受的盐，其中，所述3,4‑二氟苯环丙胺类衍生物的通式为本发明还提供一种上述化合物的制备方法和应用。上述化合物是一类以3,4‑二氟苯环丙胺类化合物，经试验验证，其具有抑制LSD1的作用，从而使得本发明为寻找一类新的基于LSD1靶点的抗肿瘤药物开辟一条新途径。另外，本发明提供的制备方法中采用一锅反应法制备中间体IV，使得该制备方法简单，简化了制备3,4‑二氟苯环丙胺类化合物的步骤。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及二氟苯环丙胺类化合物及其制备方法，并将其应用于以组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)为靶点的抗肿瘤药物的开发中。

背景技术

赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)是第一个被发现的组蛋白去甲基化酶，通过黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)依赖型机制特异性脱去单甲基化和二甲基化H3K4和H3K9位点上的甲基基团，从而调节基因表达和转录活性。目前研究证实，LSD1在多种肿瘤细胞中过表达。LSD1可通过组蛋白的去甲基化作用激活或抑制的染色质结构域从而调控基因的表达，并且通过影响细胞增殖、分化中所必需因子的表达，从而调控肿瘤的发生与发展。因此，LSD1作为一个有吸引力的抗癌药物靶点，得到越来越多药物化学家的关注。

由于LSD1属于胺氧化酶家族，与单胺氧化酶(MAOs)A和B在结构和序列上具有相似性，所以在早期研究中，MAOs抑制剂被用来筛选具有LSD1抑制活性的骨架结构，其中苯环丙胺(TCP)活性最好。目前已经报道的LSD1抑制剂中，有6种具有TCP结构的LSD1抑制剂：TCP、ORY-1001,GSK-2879552，INCB059872，IMG-7289和ORY-2001，已用于临床试验研究。因此，TCP作为一种LSD1抑制剂的药效团得到了越来越多人的关注，基于TCP的结构拓展和多样性小分子化合物的合成，对于开发新型的LSD1小分子抑制剂具有一定的指导意义。

发明内容

有鉴于此，为开发利用现有的临床药物资源，本发明有必要提供一种新型的二氟苯环丙胺类化合物及其制备方法和应用。

因此，本发明的一个目的在于提供一类二氟苯环丙胺类化合物及其制备方法，从而为寻找一类新的基于LSD1靶点的抗肿瘤药物开辟一条新途径。

本发明的另一目的在于提供一种3,4-二氟苯环丙胺类衍生物或其药学可接受的盐，用于制备LSD1抑制剂。

为实现上述目的，本发明提供一种二氟苯环丙胺类化合物，其为3,4-二氟苯环丙胺类衍生物或其药学可接受的盐，其中，所述3,4-二氟苯环丙胺类衍生物的通式如下所示：

其中，所述通式中的基团R¹为H、含C_1～6的烷基、含C_3～7的环烷基、苯基或取代苯基；

基团R²为H、含C_1～6的烷基、含C_1～6的卤代烷基、含C_3～7的环烷基、含C_3～6的卤代环烷基、苯基或取代苯基；

基团R³为H、含C_1～6的烷基、苯基或取代苯基、卤素、含C_1～6的烷氧基、氰基、硝基、三氟甲基；

基团R⁴为羟基、含C_1～6的烷氧基、氨基或取代胺基、苯胺基、苄胺基或取代苄胺基、哌啶基、哌嗪基、N-取代哌嗪基、N,N-双取代胺基、C_3～6环状胺基。