[发明专利]一种治疗实体恶性肿瘤的药物及制备方法

说明书

本发明属于纳米载体包裹的化疗药物技术领域，公开了一种治疗实体恶性肿瘤的药物及制备方法，所述治疗实体恶性肿瘤的药物为纳米载体包裹的化疗药物。包裹的化疗药物的纳米由聚乳酸‑乙醇酸共聚物、二棕榈酰磷脂酰胆碱组成纳米载体的外壳；透明质酸，用于靶向肿瘤细胞因子CD44，1‑丁基‑3‑甲基咪唑‑L‑乳酸为热增敏剂和Ptx紫杉醇；按照摩尔比聚乳酸‑乙醇酸共聚物：二棕榈酰磷脂酰胆碱＝1：3～1：5；透明质酸1～5x10^‑4mmol/mL，1‑丁基‑3‑甲基咪唑‑L‑乳酸2～10x10^‑5mmol/mLPtx 1～5mg/mL。本发明有效地改善肿瘤的微环境，降低肿瘤组织间质液压，降低肿瘤组织的耐药性。

技术领域

本发明属于纳米载体包裹的化疗药物技术领域，尤其涉及一种治疗实体恶性肿瘤的药物及制备方法。

背景技术

目前，实体瘤的化疗效果都比较差，例如，乳腺癌。乳腺癌是世界范围内妇女最常见的癌症，也是癌症相关死亡的主要原因之一。尽管有早期的发现和干预的方法，转移性乳腺癌仍然大部分无法治愈，特别是三阴性乳腺癌(TNBC)。TNBC是乳腺癌的侵袭性亚型，占所有乳腺癌病例的10～20％。由于缺乏特异性靶点和转移的高概率，目前可用的治疗方案非常有限。转移性乳腺癌以一种独特的肿瘤微环境(TME)为特征，与其他亚型不同。TME的成分包括转化的细胞外基质(ECM)、可溶性因子、免疫抑制细胞、表观遗传修饰和重编程成纤维细胞共同抑制抗肿瘤反应，并帮助TNBC的进展和转移。乳腺癌的另一个障碍是其高异质性，这使得治疗复杂化。例如，活检获得的一小片肿瘤组织并不一定代表所有的肿瘤成分。此外，肿瘤微环境产生的高间隙组织液体压力(IFP)也严重限制了药物对肿瘤细胞的传递，特别是在免疫治疗和纳米载体包裹的化疗药物的治疗。肿瘤微环境中产生高IFP可能压迫血管，导致瘤内血流减少和纳米载体包裹的化疗药物输送减少。由于TME参与了转移性乳腺癌的增殖、血管生成、凋亡抑制、免疫系统抑制和耐药，因此成为TNBC治疗的重要靶点。

热疗结合纳米粒子和化疗药物对癌症的治疗有很大的前景。然而，其在实体恶性肿瘤治疗中的疗效尚未得到临床证实。例如，自2006年以来，使用ThermoDox、阿霉素负载低温敏感脂质体(LTSLs)治疗肝癌、结肠直肠癌、前列腺癌和乳腺癌，已经进行了大量临床试验。热疗可以通过不同的加热技术来实现，如射频(RF)、聚焦超声(FUS)和微波(MW)等。最近一项I期研究(TARDOX)显示LTSLs和非侵入性FUS热疗联合治疗在临床上似乎是可行的、安全的，并且能够提高肿瘤内给药浓度。尽管在临床前研究中已证实瘤内药物传递增加，但大多数的II期和III期临床试验未能证明联合治疗优于单纯化疗或热疗。因此，热敏纳米载体包裹的化疗药物的临床前研究和临床转化仍面临着巨大的需求和挑战。高渗透长滞留效应(英语：enhanced permeability and retention effect，缩写EPR)是指一些特定大小的大分子物质(如脂质体、纳米颗粒以及一些大分子药物)更容易渗透进入肿瘤组织并长期滞留(和正常组织相比)的现象。对此常见的解释是，肿瘤细胞为了能够快速地生长，需要更多的养料和氧气，故会分泌血管内皮生长因子等与肿瘤血管生成有关的生长因子。特别是当肿瘤达到150-200微米大小时，会高度依赖于肿瘤血管的养料和氧气供应。此时新生成的肿瘤血管在结构与形态上与正常的血管有很大的不同。其內皮细胞间隙较大，缺少血管壁平滑肌层，血管紧张素受体功能缺失。另外，肿瘤组织也缺少淋巴管致使淋巴液回流受阻。这两者造成了大分子物质可以方便地穿过过血管壁在肿瘤组织中富集，且不被淋巴液回流带走而能长期存于肿瘤组织，故称为实体瘤的“高渗透长滞留效应”(EPR)。EPR效应可被一些病理生理因素进一步提高，如刺激肿瘤血管舒张的物质缓激肽、一氧化氮、过氧亚硝酸根离子、前列腺素、血管内皮生长因子、肿瘤坏死因子等。另外，肿瘤部位的淋巴细胞减少也会增加大分子物质在这里的滞留效应。最初人们认为EPR效应对纳米颗粒和脂质体对肿瘤部位的给药相当重要；临床试验结果表明EPR效应只在某些动物肿瘤模型有效，但在临床患者的实体瘤不起作用。参见：Journal of Controlled Release 244(2016)108–121。“Toexploit the tumor microenvironment:Since the EPR effect fails in theclinic,what is the future of nanomedicine？”