[发明专利]一种合成3-氯-5-三氟甲基三氟苯乙酮的方法

说明书

本发明公开了一种合成3‑氯‑5‑三氟甲基三氟苯乙酮的方法，包括：邻氨基三氟甲苯先溴代再氯代，得到4‑溴‑2‑氯‑6‑三氟甲基苯胺；4‑溴‑2‑氯‑6‑三氟甲基苯胺经过重氮化后，用次磷酸或乙醇处理，得到脱氨基化合物1‑溴‑3‑氯‑5‑(三氟甲基)苯；1‑溴‑3‑氯‑5‑(三氟甲基)苯用镁屑做成格氏试剂，与酰化试剂发生亲核反应得到3‑氯‑5‑三氟甲基三氟苯乙酮。该路线使用的起始原料邻氨基三氟甲苯为价格便宜的常见化学品，各步反应所得产物纯度好且收率都较高，对环境污染相对较小，有望用于规模化工业生产。

技术领域

本发明涉及含有氟元素的农药(例如害虫驱避剂)中间体，具体涉及含氟精细化学品的合成方法。

背景技术

由于氟元素独特的性质，含氟化合物具有优良的性能，在医药、农药、材料等方面的应用越来越广泛。而我国在氟资源上具有天然优势，因此，作为有机中间体的含氟精细化学品正逐渐显示出巨大的增长潜力。

阿福拉纳(Afoxolaner)，商品名为尼可信(NexGard)，是勃林格殷格翰公司于2017年8月在中国上市的首款同时针对蜱虫和跳蚤两种寄生虫的犬用口服驱虫药。其属于异恶唑啉类化合物，作用原理为通过抑制节肢动物GABA氯离子通道，进而神经高度兴奋导致死亡。目前中国宠物犬数量超过6200万只。犬类生性好动，容易感染各种寄生虫，对自身和饲主的健康都可能造成危害，因此需要一系列措施来驱杀寄生虫。服用阿福拉纳后两小时开始杀蚤致跳蚤无法产卵，避免了环境的污染，并可以持续五周有效预防跳蚤产卵，同时可驱杀8种常见蝉虫，效果持续1月以上。

3-氯-5-三氟甲基三氟苯乙酮，是合成阿福拉纳的重要中间体，其含有比较活泼的三氟乙酰基基团，也可用于很多农药的合成。

其结构式如下式(Ⅰ)所示：

但是，关于3-氯-5-三氟甲基三氟苯乙酮的合成，却是鲜见于文献报道，尤其是，有潜力适用于规模化工业生产(例如生产成本低)的工艺路线，更是没有见诸报道，亟待开发与研究。

发明内容

有鉴于此，本发明致力于探索一种新的3-氯-5-三氟甲基三氟苯乙酮的合成路线及工艺，能够以价格便宜且易于获得的化合物作为起始原料来有效降低成本，并且使用相对安全的溶剂进行反应，同时取得较高的反应收率，从而更有可能用于工业化生产中。

本发明考虑通过衍生自下式(Ⅱ)所示的3-溴-5-氯三氟甲苯的相对应有机金属试剂与酰化试剂反应来制备3-氯-5-三氟甲基三氟苯乙酮。

但是，式(Ⅱ)所示的化合物3-溴-5-氯三氟甲苯不是可容易获得的化合物，其在市场上售价昂贵(chemical book显示：3-溴-5-氯三氟甲苯，98％纯度，100g包装，售价为2120元)。这一售价相当昂贵，接近甚至超过产品3-氯-5-三氟甲基三氟苯乙酮的价格，从而使得以3-溴-5-氯三氟甲苯为起始原料的工艺路线的生产成本非常高，显然不可能用于规模化的工业生产。同时，在当前文献中也没有关于3-溴-5-氯三氟甲苯的合成工艺的报道，由此也可以窥见其制备存在相当的技术难度。基于上述现实，绝大多数研究对于该合成路线的探索就止步于此。

然而，本发明在反复探索中意外地发现了一条新的合成路线：以邻氨基三氟甲苯为起始原料，通过简单的三步处理，即可低成本制备3-氯-5-三氟甲基三氟苯乙酮，而且，单步收率可高达97％，各中间产物以及最终产物的纯度均达98～99％，有望应用于规模化的工业生产中。

具体而言，本发明是采用以下技术方案来实现上述目的：

一种合成3-氯-5-三氟甲基三氟苯乙酮的方法，包括以下步骤：

步骤S1：邻氨基三氟甲苯先溴代再氯代，得到4-溴-2-氯-6-三氟甲基苯胺；