[发明专利]一种制备盐酸胺碘酮的方法

说明书

本发明公开一种制备盐酸胺碘酮的方法，包括：以2‑丁基苯并呋喃和对乙酰氧基苯甲醛为原料，在Lewis酸催化以及加热条件下发生aldol反应，产物在碘和碱存在的条件下同时发生羟基氧化、脱乙酰基以及碘代反应，之后产物和N,N‑二乙基氯乙胺反应、成盐，得到盐酸胺碘酮。该方法只需要催化量Lewis酸的使用，不需要强酸性氯化铝的参与，反应条件更加温和，副产物少，易于后处理，三废大大减少；整个路线的操作简单，所用试剂都便宜易得、无毒害，非常适用于工业化生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及盐酸胺碘酮的制备方法。

背景技术

盐酸胺碘酮(Amiodarone)是一个广泛用于治疗及预防室性及室上性心律失常的第III类抗心律失常药物，对冠状动脉及周围血管有直接扩张作用，同时具有轻度非竞争性的α-及β-肾上腺素受体阻滞和轻度I及IV类抗心律失常药性质，对严重和致命性的心律失常的疗效十分显著。另外，胺碘酮还可影响甲状腺素代谢。胺碘酮毒性极小，静脉注射致死量是治疗剂量的10倍，口服致死剂量很大，所以毒性可忽略，因此，即使长期较大剂量的胺碘酮也是安全的。本品特点为半衰期长，从肠道吸收后，排泄很慢，停药后仍有16-34％滞留于体内，可维持最长达30-45天，这样病人服药次数少，治疗指数大，抗心律失常谱广。

盐酸胺碘酮于1984年首先在意大利上市，其结构如下：

盐酸胺碘酮的经典合成路线如下：

此路线目前已经发展的比较成熟，也是工业化采用的主要方法。但是，此路线也存在较多的问题：1)傅克反应中氯化铝的使用，会产生很多的三废，处理费用较高；2)反应中间体式3化合物和式4化合物不易从反应液中析出结晶，纯化收率较低。所以在当今环境对化学合成工艺要求日益增高的情况下，发展新的简单、高效、无污染、成本更低的绿色合成方法尤为有价值。

发明内容

针对上述问题，本发明提供一种制备盐酸胺碘酮的方法。该方法简单可靠，三废少，制备成本低廉，中间体和最终产物都易于纯化。

为实现上述目的，本发明的技术方案是：

一种制备盐酸胺碘酮的方法，包括如下步骤：

(1)以2-丁基苯并呋喃(式1化合物)和对乙酰氧基苯甲醛(式7化合物)为原料，在Lewis酸催化以及加热条件下发生aldol反应生成式8化合物；

(2)式8化合物在碘和碱存在的条件下同时发生羟基氧化、脱乙酰基以及碘代反应，得到式4化合物；

(3)式4化合物和N,N-二乙基氯乙胺反应、成盐，得到盐酸胺碘酮。

优选的，步骤(1)包括：向含有2-丁基苯并呋喃的有机溶剂中加入Lewis酸和对乙酰氧基苯甲醛，于60～90℃反应3～12小时，得到式8化合物。

优选的，步骤(1)中所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、THF、甲苯或者乙酸乙酯；优选1,2-二氯乙烷、氯仿或二氯甲烷；更优选1,2-二氯乙烷。

优选的，Lewis酸为三氯化铁、氯化锌、氯化铜、四氯化钛或者氯化铝；优选三氯化铁或氯化锌；更优选三氯化铁。

优选的，步骤(1)还包括用水猝灭反应、分出有基层、用饱和碳酸氢钠溶液洗涤、去除溶剂的步骤。

步骤(1)的反应方程式为：

优选的，步骤(2)包括：向含有式8化合物的有机溶剂中加入单质碘和碱，于50～90℃反应1～5小时，得到式4化合物。

优选的，步骤(2)中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、THF或者甲苯；优选为甲醇、乙醇或异丙醇；更优选为甲醇。