[发明专利]载小分子药聚合物囊泡在制备治疗急性淋系白血病药物中的应用

说明书

本发明公开了载小分子药聚合物囊泡在制备治疗急性淋系白血病药物中的应用；所述载小分子药聚合物囊泡由小分子药物、两亲性嵌段聚合物制备；或者载小分子药聚合物囊泡由小分子药物、两亲性嵌段聚合物、官能团化两亲性嵌段聚合物、靶向单抗分子制备。本发明的囊泡体系拥有许多独特的优点，包括尺寸小、制备简单可控、生物相容性优异、体内循环稳定性高、肿瘤细胞特异选择性强、细胞内药物释放速度快、肿瘤生长抑制效果显著等。

技术领域

本发明属于聚合物纳米药物技术领域，具体涉及一种负载硫酸长春新碱的可逆交联可降解聚合物囊泡及其制备方法与在肿瘤靶向治疗中的应用，尤其在制备抗急性淋系白血病纳米药物中的应用。

背景技术

现有技术采用ELISA的方法来检测sB7-H3在176位白血病病人脑脊液中的表达，依据国际公认的FAB(French-Amer-ican-British)分类系统将急性白血病病人分型；sB7-H3在急性淋系白血病与急性髓系白血病中的表达差异显著，在急性淋系白血病的亚型中，sB7-H3的表达没有显著性差异，在急性髓系白血病的亚型中，sB7-H3的表达在M3与M5和M4与M5之间存在显著性差异。硫酸长春新碱（VCR）是一种水溶性的强效药物，主要作用于微管蛋白，使有丝分裂停止于中期，但由于其存在严重的神经毒性，导致可用剂量较低。2012年批准上市的脂质体硫酸长春新碱（Marqibo®）纳米药物虽然可以延长VCR的循环时间、降低毒副作用，但整体改善较为有限。因此，如何实现VCR的高效稳定包裹及肿瘤靶向递送至关重要。现有技术公开了一种硫酸长春新碱脂质体及其制备方法，该硫酸长春新碱脂质体由硫酸长春新碱以及使用鞘磷脂制备的纳米脂质体组成，其中所述硫酸长春新碱包裹在所述纳米脂质体中，使用鞘磷脂来制备纳米脂质体，并包裹硫酸长春新碱后制得硫酸长春新碱脂质体，其中鞘磷脂含有较多的酰胺键能够更好地抵抗化学和生物的降解，保护脂质体结构的稳定，提高肿瘤细胞的药物富集量，从而提高抗肿瘤效果。现有技术制备与表征硫酸长春新碱铁蛋白纳米粒(vincristine sulfate apoferritin nanoparticles, VCR-APO-NPs)，考察此载药铁蛋白纳米粒体内外跨越血脑屏障能力并研究其对脑胶质瘤体内外靶向性及抗肿瘤效应，采用pH梯度法制备硫酸长春新碱铁蛋白纳米粒，用高效液相测定硫酸长春新碱铁蛋白纳米粒的包封率，制备的硫酸长春新碱铁蛋白纳米粒粒径能达到设计的要求，形态圆整，包封率、载药量都比较好，稳定性良好，在酸性环境中有利于药物的释放。现有技术制备了白血病细胞特异性的穿膜肽修饰的载硫酸长春新碱的囊泡纳米药物CPP44-PS-VCR用于白血病的主动靶向治疗，通过pH梯度法VCR主动装载到囊泡内腔，粒径为90～100 nm。现有类脂质体结构的聚合物囊泡具有一个亲水内腔，可用于装载亲水性小分子药物，然而对VCR等亲水性药物的装载效率较低，且尚缺乏集体内循环稳定性、肿瘤特异靶向性、细胞内药物快速释放及生物相容性优异等多功能于一体的特性。

发明内容

本发明的目的是公开两亲性嵌段聚合物、载药聚合物囊泡及其制备方法与在制备抗急性淋系白血病纳米药物中的应用，具体为一种负载硫酸长春新碱（VCR）的可逆交联可降解聚合物囊泡及其制备方法和应用。

为达到上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

载小分子药聚合物囊泡在制备治疗急性淋系白血病药物中的应用。

两亲性嵌段聚合物在制备抗急性淋系白血病纳米药物中的应用，所述纳米药物的活性成分为小分子药物。

两亲性嵌段聚合物、官能团化两亲性嵌段聚合物和靶向分子在制备抗急性淋系白血病纳米药物中的应用，所述纳米药物的活性成分为小分子药物。

本发明载小分子药聚合物囊泡由小分子药物、两亲性嵌段聚合物制备；或者由小分子药物、两亲性嵌段聚合物、官能团化PEG-P(TMC-DTC)、靶向单抗制备；

所述两亲性嵌段聚合物的分子结构式如下一种：

其中，z为5～15。