[发明专利]地氯雷他定及其盐在制备用于治疗运动功能障碍相关的神经退行性疾病的药物中的应用

说明书

本发明公开了地氯雷他定（Desloratadine，DLT）及其药学上可接受的盐在制备治疗运动功能障碍相关的神经退行性疾病药物中的新用途。本发明通过大量实验表明，地氯雷他定及其药学上可接受的盐可以改善SOD1‑G93A模型小鼠在Rotard转棒实验、步态监测实验和吊笼实验的行为学实验中表现出的运动功能障碍状态，并有效延缓SOD1‑G93A模型小鼠的发病时间，延长其生存周期。可用于治疗包括肌萎缩侧索硬化症在内的运动功能障碍相关的神经退行性疾病。

技术领域

本发明涉及药物治疗学领域，具体涉及地氯雷他定及其药物组合物在制备用于治疗运动功能障碍相关的神经退行性疾病的药物中的应用，更具体地，本发明涉及地氯雷他定及其药学上可接受的盐或其药物组合物具有改善SOD1-G93A模型小鼠运动功能障碍，用于制备治疗肌萎缩侧索硬化症等神经退行性疾病的药物中的用途。

背景技术

肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophic latera sclerosis，ALS)是一种致命的神经系统退行性疾病，又称“渐冻症”，主要累及脊髓、大脑皮质和脑干运动神经元。ALS通常发生在中老年或更晚，患者发病后会表现为进行性肌肉萎缩和无力，最终常因呼吸衰竭死亡，大部分患者发病后的生存时间只有2至4年。全球约45万ALS患者，患病率约为1/20000，且于2018年我国将ALS纳入《第一批罕见病目录》。1993年研究发现SOD1基因突变是ALS的致病基因，基于此，1994年第一个ALS模型小鼠SOD1-G93A模型小鼠问世，该动物模型已被广泛用于ALS研究。尽管ALS为一种罕见病，但由于其治愈率极低，且无特效治疗药物可以使用，给ALS患者以及家属带来了巨大的痛苦。目前临床仅有两种用于治疗ALS的药物，其中利鲁唑早在1995年被批准上市，但直到最近才被FDA批准可用于ALS的治疗，另一药物依达拉奉于2017年被FDA批准用于ALS的治疗。但这两种药物仅可以短暂延长患者生存期，并不可治愈ALS。因此，探索ALS的致病机制，寻找治疗该疾病的新靶点，研发有效治疗ALS的药物，具有重要的社会价值和实用意义。

抗ALS药物研发困难，与其发病机制尚未明确有关。目前研究认为运动神经元损伤是由多种致病原因相互作用引起的，包括遗传因素、蛋白质聚集、神经炎症、氧化应激、线粒体功能的损伤、谷氨酸兴奋性毒性和内质网应激等(Kiernan M C,Vucic S,Cheah B C,etal.Amyotrophic lateral sclerosis[J].Lancet,2011,377(9769):942-955)，因此，本发明从ALS可能的多个发病机制出发，寻找治疗ALS的药物。

地氯雷他定，是氯雷他定的主要代谢物，临床上用于治疗季节性变应性鼻炎和慢性特发性荨麻疹。目前对于其改善SOD1-G93A模型小鼠运动功能障碍，从而起到抗肌萎缩侧索硬化症的作用未见报道。本发明进一步发现地氯雷他定具有改善SOD1-G93A模型小鼠运动功能障碍作用，因此本发明进一步发现了它对新的适应症治疗的潜在性。

发明内容

本发明的一个目的是提供地氯雷他定及其药学上可接受的盐的新的医药用途，即其在制备用于治疗肌萎缩侧索硬化症的药物中的用途。

在所述用途中，地氯雷他定及其药学上可接受的盐可以作为改善SOD1-G93A模型小鼠运动功能障碍的小分子化合物。

本发明的另一目的是提供包含地氯雷他定或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于治疗肌萎缩侧索硬化症药物中的用途，所述药物组合物包含地氯雷他定或其药学上可接受的盐及药学上可接受的各种辅料。

本发明还公开了该药物组合物在制备与运动功能障碍相关的神经退行性疾病的药物中的用途。

本发明发现了地氯雷他定的新的作用机制和药效，具有改善SOD1-G93A模型小鼠运动功能障碍作用。该化合物可用于治疗肌萎缩侧索硬化症及运动功能障碍相关的疾病治疗。

附图说明