[发明专利]一种5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法

说明书

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种5‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡咯‑3‑甲醛的制备方法。本发明提供的5‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡咯‑3‑甲醛的制备方法，包括以下步骤：将2‑[2‑(2‑氟苯基)‑2‑氧代乙基]丙二腈、雷尼镍、溶剂、酸性pH值调节剂和还原剂混合，在酸性条件下进行一步反应，得到5‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡咯‑3‑甲醛。按照本发明提供的制备方法能够以2‑[2‑(2‑氟苯基)‑2‑氧代乙基]丙二腈为主要反应物以雷尼镍为催化剂一步合成5‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡咯‑3‑甲醛，操作简单反应条件温和，减少了反应步骤。

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法。

背景技术

富马酸沃诺拉赞(TAK-438,Vonoprazan fumarate)，化学名称为1-(5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺富马酸盐，是武田制药与大冢制药合作推出的一种新型口服的抗胃酸，用于糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡的。2014年12月26日在日本获批上市(商品名为Takecab)，用于酸相关疾病的治疗。富马酸沃诺拉赞属于钾离子(K⁺)竞争性酸阻滞剂(P-CAB)，是一种可逆性质子泵剂，本品进入人体后，在胃壁细胞泌酸的步骤，通过K⁺与H⁺-K⁺-ATP酶(质子泵)的结合，终止胃酸的分泌，达到抑酸效果，本品具有强劲、持久的胃酸分泌作用，与传统的不可逆质子泵剂(如奥美拉唑、埃索美拉唑等)相比，富马酸沃诺拉赞(Takecab)具有以下优点：①起效迅速，第1天给药就会达到抑酸效果；②口服给药，不受胃酸破坏影响，毋需做成肠溶给药形式；③对夜间酸突破现象有一定的改善作用。

5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛是制备富马酸沃诺拉赞的重要的中间体，日本武田制药公司在中国申请的专利CN102421753A中，公开了5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的合成路线：

该路线是以2-氟苯乙酮为起始物料，经溴代、丙二腈缩合，环合、脱氯、氰基还原得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛，该路线较长，且使用较为昂贵的钯作为催化剂。文献Discovery of a novel pyrrole derivative1-[5-(2-fluorophenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-methylmethana mine fumarate(TAK-438)as apotassium-competitive acid blocker(P-CAB)(Yasuyoshi Arikawa Et.al.,Journal ofMedicinal Chemistry,2012,55,4446-4456)公开了5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的合成路线：

该路线和日本武田制药公司在中国申请的专利CN102421753A路线相似，该路线较长，使用较为昂贵的钯催化剂。山东金城医药股份有限公司申请的专利CN106243008A公开了5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的合成路线：

该路线也是较长，不利于工业化。

现有的制备5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛工艺路线比较长，不利于工业化生产。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法，本发明提供的制备方法能够一步合成目标产物，减少了反应步骤，操作简单，利于工业化生产。

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法，包括以下步骤：