[发明专利]巴洛沙韦的氘代衍生物及其在抗流感病毒中的应用

说明书

本发明属于药物领域，具体涉及巴洛沙韦的氘代衍生物及其在抗流感病毒中的应用。下式(I)所示化合物，R选自氘(D)，氢，氟，未氘代的、一次或多次氘代的或全氘代的C_1‑3烷基，未氘代的、一次或多次氘代的或全氘代的C_2‑3烯基，C_3‑6碳环烷基，C_3‑6杂环基，‑OH，‑O‑C‑OH，‑O‑CD₃，‑O‑CH₃，‑O‑CD₂‑OH，‑C‑OH，‑CD₂‑OH，‑C‑C‑OH，‑CD₂‑C‑OH等。本发明实施例巴洛沙韦的氘代衍生物具有更高的生物利用度，更有利于药物吸收。

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及巴洛沙韦的氘代衍生物及其在抗流感病毒中的应用。

背景技术

流行性感冒病毒(influenza virus)，简称流感病毒，属正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)的RNA病毒,有节段、单股负链RNA包膜病毒分为甲、乙、丙三型。

流感病毒最早是在1933年由英国人威尔逊·史密斯(Wilson Smith)发现的，他称为H1N1，H代表血凝素(hemagglutinin,H)，N代表神经氨酸酶(neuraminidase,N)， H能引起红细胞凝集，是病毒吸咐于敏感细胞表面的工具，N则能水解粘液蛋白，水解细胞表面受体特异性糖蛋白末端的N-乙酰神经氨酸，是病毒复制完成后脱离细胞表面的工具。

根据病毒粒子核蛋白(nuclear protein，NP)和基质蛋白(matrix protein,MP)的抗原特性及基因特性的不同，流感病毒主要分为A、B、C三型，也称甲、乙、丙三型。3种流感类型中，A型病毒是引起大部分严重疾病的毒性最强的人病原体，可以传递至其他物种，并且产生人流感大面积流行。

流感病毒颗粒直径为80-120nm，由三层构成：内层为病毒核衣壳，含核蛋白(NP)、P蛋白和RNA。NP是可溶性抗原(S抗原)，具有型特异性，抗原性稳定。P蛋白(P1、P2、P3)可能是RNA转录和复制所需的多聚酶。中层为病毒囊膜，由一层类脂体和一层膜蛋白(MP)构成，MP抗原性稳定，也具有型特异性。外层为两种不同糖蛋白构成的辐射状突起，这两种糖蛋白，一种是血凝素 (hemagglutinin，HA)即“H”；一种是神经氨酸酶(neuraminidase，NA)即“N”，H和N后面的数字用来表示这种蛋白的不同亚型，标志着不同的抗原型区分和编号。依此将不同的流感病毒进行分类，几个引起人类大流行死亡的病毒：H1N1、 H2N2、H3N2、H5N1、H7N7、H1N2、H9N2、H7N2、H7N3和H10N7。

CN201680037827.7公开了经取代的多环性吡啶酮衍生物及其前药，其中涉及玛巴洛沙韦(Baloxavir marboxil)已在美国获准上市，商品名为是一种新的抗流感病毒药。2021年4月27日，玛巴洛沙韦在中国获批上市，适应症为治疗12周岁及以上的流感患者，包括存在流感并发症高风险的患者。可治疗对奥司他韦耐药的病毒株和禽流感病毒株。