[发明专利]一种C-糖苷类衍生物的杂质的合成方法

说明书

本发明涉及药物化学技术领域，具体公开了一种C‑糖苷类衍生物的杂质合成方法。该杂质为式（I）所示化合物，其合成步骤包括：（1）将式（Ⅱ）化合物和AlCl₃溶于二氯甲烷中，滴加1‑十二烷基硫醇，制备中间体1；（2）将中间体1和Cs₂CO₃溶于DMF中，氮气保护，加入二碘甲烷升温至85‑95℃反应；冷却至20‑30℃，过滤，滤液加入TEA，DMAP，滴加乙酸酐，升温至22‑28℃反应制备中间体2；（3）将中间体2溶于甲醇中，加入KOH水溶液反应，旋干溶剂，加入饱和氯化钠，乙腈减压蒸馏得到白色固体。本发明所述方法解决了对照品10g级要求的规模生产问题，并提高了反应收率，降低了生产成本。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种C-糖苷类衍生物的杂质的合成方法。

背景技术

高血糖被认为是形成糖尿病并发症的主要危险因素，并且可能与晚期Ⅱ型糖尿病的胰岛素分泌受损直接相关。因此可以预计胰岛素的正常化可以改善Ⅱ型糖尿病患者的血糖。目前已有的糖尿病药物大多数为促胰岛素分泌药或胰岛素增敏剂，如磺酰脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类、和二甲双胍等，具有潜在的副作用，如易引起体重增加、低血糖、乳酸酸中毒等，因此，亟需开发作用机制新颖、安全、有效的抗糖尿病药物。

在肾脏，葡萄糖可以自由地从肾小球滤过(约180g/天)，但几乎在近曲小管主动转运而重吸收。其中两个钠-葡萄糖转运体对葡萄糖的重吸收发挥了重要作用，即SGLT-1和SGLT-2，而SGLT-2的作用尤为突出。已有证据表明SGLT-2抑制剂的一个重要的临床优势是不易引起低血糖症。而抑制SGLT-1会引起糖-半乳糖吸收不良综合征，可导致脱水，且已有证据表明SGLT-1抑制剂将延缓碳水化合物的吸收，会引起个体难以耐受的胃肠道症状，而选择高的SGLT-2抑制剂不会阻断SGLT-1在肠道转运吸收葡萄糖的作用，因此不易引起胃肠道症状。另外，SGLT-1同样高度表达于人体心肌组织，对其阻断后将可能会引起心脏功能性或器质性病变。因此，开发对SGLT-2具有高选择性的化合物对研究治疗糖尿病的药物具有重要意义。

C-糖苷类衍生物，是一种SGLT-2（钠-葡萄糖共转运蛋白2）抑制剂，是目前国际上极受推荐的治疗2型糖尿病的新型口服降糖药物。其选择性抑制肾臟近曲小管的SGLT-2受体，减少葡萄糖的重吸收而促进尿糖排泄，进而降低血糖浓度。

本申请发明人在先前研究中，得到一种具有式（Ⅴ）所示结构的C-糖苷类衍生物，可作为钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)抑制剂制备治疗和/或预防胰岛素依赖型的糖尿病的药物，记载在专利ZL201410004395.2中。

（Ⅴ）

药品是特殊商品，药品中所含的杂质是影响药品质量的重要因素,往往与药品安全性有关，且在少数情况下与效能也有关。因此，相关法律法规及药典中均要求对药物杂质、检测和控制进行研究。目前还没有关于上述ZL201410004395.2专利中式（Ⅴ）所示C-糖苷类衍生物相关杂质的研究，而本发明式（I）所示化合物即为申请人在研究上述C-糖苷类衍生物中发现的一种杂质成分。

因此，本发明旨在开发一种可规模化合成式（I）化合物的方法，用以满足上述专利中所述C-糖苷类衍生物在杂质分析和质控方面的需求。

发明内容

为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种C-糖苷类衍生物的杂质的合成方法。

所述杂质为式（I）化合物，所述合成方法包含如下步骤：

（I）

所述合成方法包括如下步骤：

（1）将式（Ⅱ）所示化合物和AlCl₃溶于二氯甲烷中，滴加1-十二烷基硫醇，制备式（Ⅲ）所示的中间体1；