[发明专利]NH2-PEG5-NHBoc的合成方法

说明书

本发明提供一种NH2‑PEG5‑NHBoc的合成方法，所述NH2‑PEG5‑NHBoc表示[2‑(2‑{2‑[2‑(2‑氨基‑乙氧基)‑乙氧基]‑乙氧基}‑乙氧基)‑乙基]‑氨基甲酸叔丁酯，所述合成方法包括如下步骤：步骤S1，以2‑[2‑(三苯甲基‑氨基)‑乙氧基]‑乙醇和(2‑(2‑(2‑(苄氧基)‑乙氧基)‑乙氧基)‑乙基‑4‑对甲苯磺酸酯为起始原料，发生取代反应，生成第一中间产物；步骤S2，将第一中间产物与氢气发生催化氢化，随后与Boc酸酐发生亲核取代反应，生成第二中间产物；步骤S3，将第二中间产物与对甲苯磺酰氯发生亲核取代反应，生成第三中间产物；步骤S4，将第三中间产物与叠氮化钠发生亲核取代反应，生成第四中间产物；步骤S5，将第四中间产物与氢气发生还原反应，生成所述NH2‑PEG5‑NHBoc。本发明的合成方法成本低、收率高。

技术领域

本发明涉及抗体偶联药物(ADC)的合成技术领域，具体涉及一种NH2-PEG5-NHBoc的合成方法。

背景技术

抗体偶联药物(antibody-drugconjugate，ADC)的研究可以追溯到1980s，但是直到2000年，首个抗体偶联药物(商品名Mylotarg，Pfizer研发)才被FDA批准用于治疗急性粒细胞白血病，但由于偶联技术、靶向性、有效性等受限，完整的抗体偶联药物在血液不稳定，导致致死性毒性的产生，于2010年撤市。这使得本就不明朗的ADC药物研究，更蒙上了一层阴影。

但是，Takeda/SeattleGenetics通过对原有技术的改进，利用自己的新型抗体偶联技术开发了brentuximabvedotin(SGN-35，商品名Adcetris，)新型抗体偶联药物，于2011年被FDA批准用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤。2013年抗体偶联药物再次取得突破，Genentech/ImmunoGen联合开发的Ado-trastuzumabemtansine(T-DM1，商品名Kadcyla)被FDA批准用于HER2阳性乳腺癌，这是首个针对实体瘤的抗体偶联药物。随着这两个药物的研发成功，ADC药物再次以火热的状态进入人们的研究视野。

因为靶点清楚、技术成熟、选择性好等优点，抗体药物偶联物研究在未来几年里预计继续成为抗癌领域的研究热点。要跟上世界新药研发的步伐,国内尤其是那些有实力的制药公司必然要加入ADC的研发潮流。

其中，NH2-PEG5-NHBoc即[2-(2-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，作为合成ADC药物的重要原料之一，在抗体偶联药物的发展中起到重要作用。

然而，目前关于[2-(2-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，仅有一种(参考文献：Journal of the AmericanChemical Society,2013,vol.135,p.12684–12689；Molecules,2013,vol.18,p.11639-11657)，且该合成方法需要从昂贵的原料五甘醇出发，再经过多步才能转化为产物，且总收率仅为42％。该方法生产成本较高难以实现工业化生产。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种合成路线简短、操作简便、成本低、收率高的一种NH2-PEG5-NHBoc即[2-(2-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯的合成方法。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

根据本发明实施例的NH2-PEG5-NHBoc的合成方法，所述NH2-PEG5-NHBoc表示[2-(2-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，该合成方法包括如下步骤：