[发明专利]一种制备氨甲环酯的方法

说明书

本发明涉及一种制备氨甲环酯的方法。氨甲环酯的制备方法是，第一步，乙醛和丙烯酸乙酯在三乙烯二胺催化剂下，进行贝里斯‑希尔曼反应生成烯酯；第二步，第一步反应生成的烯酯和丙烯腈发生一步脱水和Diels‑Alder反应，得到环己烯氰基酯；第三步，环己烯氰基酯在金属催化剂下，进行加氢反应生成氨甲环酯。本发明提供的方法反应条件简单，催化剂简单易得，成本较低，是一种非常具有工业化前景的制备氨甲环酯的方法。

技术领域

本发明属于精细化学品制备领域，具体涉及一种制备氨甲环酯的方法。

背景技术

氨甲环酸也叫凝血酸，是一种抗纤溶蛋白溶解氨基酸，是临床上常用的抗凝药物之一。能竞争性的对抗纤溶酶激活因子，使纤溶酶原不能转变为纤溶酶，并有抑制纤溶酶的蛋白溶解活性。作用机理与氨甲苯酸相似，临床上主要用于纤维蛋白溶解亢进所致的各种出血，也适用于富有纤溶酶原激活物质的脏器外伤或手术前预防出血，如前列腺、尿道、肺、子宫、肾上腺、甲状腺等。也用于眼前房出血及严重鼻出血，中枢系统的轻症出血，如蛛网膜下腔出和颅内动脉瘤的出血。用于治疗遗传性血管性神经水肿，也用于血友病患者的治疗。研究显示，氨甲环酸可以安全可靠地降低创伤出血患者的死亡率。有鉴于此，氨甲环酸这种廉价的、非专利药物，已经列入了WHO必备药品清单中。

目前，工业上合成方法主要是以对氨甲基苯甲酸(又称氨甲苯酸、止血芳酸或者对羧基苄胺)为起始原料，经催化氢化、转化得到氨甲环酸。其中，催化氢化基本都是采用铂类催化剂在酸性条件下(主要是硫酸水溶液)进行，催化氢化结束后，需要采用氢氧化钡/碳酸钡进行中和；而转化基本都是在氢氧化钡存在下进行的。现有的对氨甲基苯甲酸法的不足主要在于：一方面，铂类催化剂价格昂贵，导致生产成本较高；另一方面，采用毒性较高的氢氧化钡/碳酸钡作为中和剂以及转位催化剂，对人体和环境极其不利。因此，探索氨甲环酯及其衍生物的生物质合成路线，提供一种生产成本较低、对人体和环境更为有利、收率较高、适合工业化大生产的氨甲环酸的制备方法，具有重要的现实意义和广阔的应用前景。

乙醇作为一种很常见的工业原料，可以从生物质经过微生物发酵得到，即所谓的“生物乙醇”，在美国和巴西等国家已实现工业化。它经过氧化反应可以制备乙醛(J.Am.Chem.Soc.2013，135，14032)。生物质经过微生物发酵可以得到乳酸，乳酸经过简单的酯化、脱水反应即可生成丙烯酸乙酯。丙烯腈可由甘油两段转化法制得。本专利开发出了以乙醛，丙烯酸乙酯和丙烯腈为可再生原料，制备氨甲环酯及其衍生物的新方法，所用原料及催化剂廉价易得，所有反应过程工艺简单，具有工业化的应用前景。

发明内容

本发明目的在于提供一条生物质路线，以乙醛，丙烯酸乙酯和丙烯腈为可再生原料，制备氨甲环酸的新方法。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种以乙醛、丙烯酸乙酯和丙烯腈为原料制备氨甲环酯的方法，氨甲环酯的制备共分为三步反应：

第一步，乙醛和丙烯酸酯在三乙烯二胺催化剂下，进行贝里斯-希尔曼反应，生成烯酯；

第二步，第一步产物烯酯和丙烯腈在酸催化剂下，发生脱水和Diels-Alder反应，得到环己烯氰基酯；

第三步，环己烯氰基酯在金属催化剂下，进行加氢生成氨甲环酯。

基于上述方案，优选地，在第二步反应中，加入阻聚剂可以提高环己烯氰基酯的收率。所述阻聚剂为2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物、对羟基苯甲醚、对苯二酚中的一种；所述阻聚剂与第一步反应生成的烯酯的摩尔比为0.01-0.2。

基于上述方案，优选地，各步反应介质如下：

第一步，该步反应在无溶剂条件下进行；

第二步，反应介质是有机溶剂中的一种；所述的有机溶剂为环己烷、乙二醇、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种；