[发明专利]一种大麻二酚-2-咪唑-1-甲酸酯及其应用

说明书

本发明公开了一种大麻二酚‑2‑咪唑‑1‑甲酸酯及其应用，具体地，本发明涉及式I所示化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或酯，该大麻二酚‑2‑咪唑‑1‑甲酸酯对神经细胞损伤具有保护作用，可用于制备神经保护药物，在医药生产中具有实际应用价值，式I。

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种新型大麻二酚衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

大麻二酚（cannabidiol，CBD）是工业大麻中的主要酚类化学成分之一，因其广泛的药理学作用及功效而备受关注。目前研究表明，大麻二酚具有广泛的治疗特性，对神经疾病包括焦虑、精神分裂症、成瘾、神经退行性疾病和新生儿低氧缺血性脑病均有明显的改善作用。2018年，美国食品药品监督管理局批准了吉瓦制药公司的大麻二酚口服液上市，用于治疗两岁及以上患者Dravet 综合征和Lennox-Gastaut 综合征引起的癫痫。因此，大麻二酚是一种在医药、食品领域极具应用前景的天然产物。

天然产物因其化学结构和生物学活性的多样性与新颖性，成为活性先导化合物发现的不竭源泉。大麻二酚作为极具应用前景的天然产物，基于大麻二酚的结构，设计合成大麻二酚衍生物，并对其活性进行研究，是获得更高活性化合物的重要途径，对于制备新型的神经细胞保护药物具有重要意义。

现有大麻二酚及其衍生物作用靶点众多、但对各靶点的作用不强，并且具有一定毒性，限制了大麻二酚及其衍生物的应用。研发具有特定基团的衍生物提高其对特定靶点的选择性或增加其对多靶点的作用是未来的主要研究方向。

发明内容

针对现有技术中存在的问题，本发明提供了一种新型大麻二酚衍生物及其制备方法。本发明还提供了上述化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，及其包含所述化合物的药物组合物，在制备神经细胞保护药物中的应用。

本发明的化合物具有式I所示的结构：

本发明提供的大麻二酚衍生物的制备方法，包括以下步骤：将式II所示结构的大麻二酚与式III所示结构的羰基二咪唑在溶剂存在下进行反应得到式I所示结构的化合物。

根据本发明的一种优选的实施方式的制备方法，至少具有以下有益效果：

（1）本发明提供了一种新型的大麻二酚衍生物，所述大麻二酚衍生物为大麻二酚-2-咪唑-1-甲酸酯，对神经细胞损伤具有保护作用，可以制备为神经保护的药物，在医药生产中具有实际应用价值。

（2）本发明提供的制备方法，原料为式II所示结构物的大麻二酚与式III所示结构的羰基二咪唑，无催化剂，溶剂为常见溶剂，因此原料廉价易得。

（3）本发明提供的制备方法，条件温和，能耗低。

（4）本发明提供的制备方法，主产物产率达52.2%，产率较高。

在本发明的一些实施方式中，所述制备方法，包括以下合称路线：

在本发明的一些实施方式中，所述溶剂为四氢呋喃。

在本发明的一些实施方式中，所述大麻二酚、羰基二咪唑的摩尔比为1:3。

在本发明的一些实施方式中，所述制备方法，具体为将反应混合物加热回流2小时，旋蒸浓缩，用二氯甲烷溶解，水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸，柱层析分离纯化。

本发明还提供了一种药物组合物，包含所述的大麻二酚-2-咪唑-1-甲酸酯或其在药学上可接受的盐或该化合物的溶剂化物，以及一种或多种赋形剂、稀释剂、填充剂等；

优选地，所述药物组合物的制剂形式为粉剂或颗粒剂。