[发明专利]一种pH响应型量子点-聚合物靶向药物载体

说明书

本发明属于量子点高分子复合物制备技术领域，具体涉及一种pH响应型量子点‑聚合物靶向药物载体，所述靶向药物载体为CSS‑PVMMA复合材料，采用水相法制备CSS型量子点，并利用一种生物安全性好、可降解的的PVMMA聚合物包裹量子点，得到CSS‑PVMMA复合材料；通过小分子偶联剂和交联剂调节材料的结构和形态，优化其对于药物的负载和pH响应的释放性能，制备一种具有实际应用前景的新型CSS‑PVMMA复合微球，用于癌细胞靶向药物释放及荧光成像；本发明可为这种集良好生物相容性和pH敏感性于一体的复合材料在生物医学领域如药物释放和组织工程等的应用奠定物质基础和方法基础。

技术领域

本发明属于量子点高分子复合物制备技术领域，具体涉及一种pH响应型量子点-聚合物靶向药物载体及其制备方法。

背景技术

纳米高分子微球作为抗癌药物的载体由于其种类的多样性和结构设计的灵活性等特点受到了广泛关注。目前已有一些体内及体外实验取得了较好效果，但这种新兴载体自身存在两个缺陷，从而限制了其大规模应用：一方面，由于受到载体结构稳定性以及载体与药物间相互作用强度的影响，药物在储存及通过血液循环向靶点输送的过程中易发生提前释放，对正常组织和细胞产生不良影响；另一方面，高分子微球易被网状内皮系统捕获，造成其靶向选择性不足，使药物在病变组织及细胞内的富集效果不理想，削弱了治疗效果。

针对上述问题，有研究者提出通过提高高分子聚合物的稳定性以及增强药物与高分子载体之间的相互作用来减少药物的提前释放，但药物与载体间的强相互作用相对地也会影响药物在靶向目标处的释放效率。最近有研究表明，可以通过控制外部条件改变聚合物结构稳定性，从而提高药物释放的效率和选择性，实现药物的控制释放，其中的外部条件主要包括pH、温度、光照及超声等。Wu等人以壳聚糖为载体，使用聚甲基丙烯酸(PMAA)为交联剂进行交联得到具有空间网状结构的纳米凝胶，实验表明，该材料具有优异的稳定性，生物相容性及pH响应性，可通过调节pH提高替莫唑胺(temozolomide)对小鼠黑色素瘤高转移细胞(B16F10)的释放效率。

此外，通过小分子靶向配体的特异性识别可以有效地提高聚合物载体在病变组织及细胞内的积累和富集。例如，利用癌细胞表面叶酸受体的过度表达，可以将叶酸作为靶向配体，通过叶酸与受体间的特异性识别，将目标物质输送到癌细胞内部。Yuan等人采用这一方法，以壳聚糖材料为载体，用叶酸作为靶向配体对其进行表面修饰，利用壳聚糖具有独特的pH响应性，成功实现了抗癌药物盐酸阿霉素(Doxorubicin hydrochloride，DOX)的靶向控制释放。

为了更好的观测药物对病变组织和细胞的识别与靶向释放，研究者开发出了集荧光成像与药物输送功能于一体的多功能纳米载体。量子点是近年来发展的一种无机纳米荧光材料，具有优异的光学性质，在细胞成像、免疫分析、生物传感器、荧光共振能量转移、重金属离子检测、毛细管电泳、非线性光学材料等领域都有广泛应用。将量子点与聚合物相结合，通过靶向配体的修饰，得到量子点-聚合物多功能载体，能够有效的集癌细胞成像成像、药物输送和治疗等功能于一身。Zhang等人以ZnO为核，聚丙烯酰胺为保护性外壳，制备了可生物降解的ZnO-聚合物核壳纳米载体，该材料具有优异的水溶性，pH响应的降解性。利用量子点及DOX的荧光信号能够有效的监测聚合物的降解、药物负载与释放以及药物在细胞内的积累过程，这一载体可以用于DOX对于脑肿瘤细胞的靶向给药。Wang等人设计了能够对肿瘤细胞进行靶向识别、调控pH释放药物的多功能高分子微球，并进行细胞荧光成像跟踪药物的释放。他们合成了四嵌段共聚物，该共聚物由叶酸(FA)聚乙二醇(PEG)、聚(N-(N′,N′-二异丙氨基乙基)天冬酰胺)(PAsp-(DIP))、以及胆酸(CA)组成。它可以实现肿瘤细胞靶向联结，吸附量子点，有效的负载疏水性药物紫杉醇(paclitaxel,PTX)并具有pH响应的PTX控制释放功能。利用共聚焦荧光显微镜观察量子点的荧光信号，发现叶酸能够将细胞的标记效率从19.7％提升至83％，小鼠尾部静脉注射实验的荧光照片也证实了该载体在肿瘤组织处的富集。该复合载体可以用于体内的肿瘤靶向给药，并同时以荧光探针进行肿瘤细胞的定位。