[发明专利]一种制备（S）-乙酰氧基丙酰氯的半连续方法

说明书

一种制备（S）‑乙酰氧基丙酰氯的半连续方法，该方法包括以下步骤：（1）向反应瓶中加入L‑乳酸溶液，在氮气保护下，分批次加入碱，加完后搅拌，得到乳酸钠溶液；（2）将乳酸钠溶液进行降温至10^oC以下，开始滴加酯化剂，滴完后自然升至室温，之后逐渐升温，之后再保温反应得到酯化物混合液；（3）向酯化物混合液中滴入氯化剂，滴完后保温反应得到（S）‑乙酰氧基丙酰氯。该方法具有操作简便，工艺稳定，成本低，产物收率高，三废易处理，环境污染小，适合工业化大规模生产的特点。

技术领域

本发明涉及一种制备（S）-乙酰氧基丙酰氯的半连续方法。

背景技术

碘帕醇是一种非离子型水溶性的造影剂，属影像诊断用药，对血管壁基神经毒性低，局部及全身耐受性好，渗透压低，粘度低，适用于脊髓造影和有造影剂反应高危因素的病人使用。

在治疗中，碘帕醇通过静脉注射给药，具有下面的结构式：

关于中间体（S）-乙酰氧基丙酰氯的合成方法，已有多个报道，例如US20150329464A1报道了如下合成方法：

该方法产生大量的废酸醋酸，以及氯化反应中产生高毒性与环保危害性的二氧化硫气体，不利于推广生产。

WO201292880的报道路线如下：

该方法以氨基酸为原料经重氮化和酯化再经过氯化得到产物中间体，该法酯化步骤收率低（35%），而且重氮化反应危险性高，不利于推广生产。

发明内容

本发明其目的就在于提供一种制备（S）-乙酰氧基丙酰氯的半连续方法，以解决上述背景技术中的问题，该方法操作简便，工艺稳定，原料廉价易得，产物收率高，三废易处理，环境污染小，制备成本低，适合工业化大规模生产。

为实现上述目的而采取的技术方案是，一种制备（S）-乙酰氧基丙酰氯的半连续方法，该方法包括以下步骤：（1）向反应瓶中加入L-乳酸溶液，在氮气保护下，分批次加入碱，加完后搅拌反应得到乳酸钠溶液；（2）将乳酸钠溶液进行降温至10^oC以下，开始滴加酯化剂，滴完后自然升至室温，之后逐渐升温，之后保温反应得到酯化物混合液；（3）向酯化物混合液中滴入氯化剂，滴完后保温反应得到（S）-乙酰氧基丙酰氯。

进一步，所述步骤（1）中L-乳酸溶液的质量分数为80%以上。

进一步，所述步骤（1）中的碱为K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、KOH或者NaOH。

进一步，所述步骤（1）中反应得到乳酸钠溶液的温度为20 ^oC-100^oC，优选40 ^oC-60^oC。

进一步，所述步骤（2）以连续的方式进行。

进一步，所述步骤（2）中的酯化剂为醋酸酐或者乙酰氯。

进一步，所述步骤（2）采用连续管道反应器进行，反应温度为20 ^oC-120^oC，优选为50 ^oC-90^oC；，停留时间为10min-1h，优选为0.5h。

进一步，所述步骤（3）中氯化剂为POCl3、PCl5、草酰氯以及它们之间的组合。

进一步，所述步骤（3）中的反应温度为30 ^oC-100^oC，优选为55 ^oC-60 ^oC。

有益效果

与现有技术相比本发明具有以下优点。