[发明专利]改性多酚载体材料、靶向纳米递送系统及制备方法和用途

说明书

本发明属于生物医用材料领域，涉及一种改性多酚载体材料、靶向纳米递送系统及制备方法和用途，具体涉及透明质酸修饰的茶多酚(以下简称HA‑EGCG)的制备方法以及其装载微管抑制剂的纳米颗粒的制备方法与应用，具体是通过透明质酸(HA)的主动靶向作用和表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)的生物活性协同促进脊髓损伤修复和抗肿瘤的应用。本发明改性多酚载体材料以下简称HA‑EGCG载体，本发明HA‑EGCG载体结构式如式Ⅰ。本发明制备的载体材料还可以降低EGCG的溶血性，并保留EGCG的生物活性，具有良好的生物安全性。式Ⅰ中；n为正整数。

技术领域

本发明属于生物医用材料领域，涉及一种改性多酚载体材料、靶向纳米递送系统及制备方法和用途，具体涉及透明质酸修饰的茶多酚(以下简称HA-EGCG)的制备方法以及其载微管抑制剂的纳米颗粒的制备方法与应用，具体是通过透明质酸(HA)的主动靶向作用和表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)的生物活性协同促进脊髓损伤修复和抗肿瘤的应用。

背景技术

脊髓损伤(SCI)是临床常见的致残性疾病，常造成损伤平面以下感觉、运动及内脏功能障碍，导致不同程度的偏瘫或截瘫，很多患者终生残疾。脊髓损伤可以分为原发性损伤和继发性损伤两个阶段。目前对继发性脊髓损伤的机制不是非常清楚，但是脊髓损伤后的活性氧生成和脂质过氧化是继发性脊髓损伤的一个重要原因[1]。缓解脊髓损伤组织的氧化应激状态是促进脊髓损伤修复得到重要途径之一。微管是细胞骨架的主要组成部分，在神经元极化、轴突分化和生长等过程中起着重要作用[2]。细胞骨架的重构，如微管的组装，是轴突受损后生长锥形成以及再生的关键步骤，维持微管系统的稳定可防止由损伤引起的轴突萎缩和轴突末端肿大，削弱鞘磷脂相关蛋白等抑制因子对轴突的生长抑制效应，并有利于生长锥形成以及轴突再生。将抗氧化活性分子与微管抑制剂联合用于脊髓损伤治疗，将更加高效地刺激神经轴突的再生，诱导新生轴突与其目标神经元的连接以及神经回路的形成。

促进轴突再生是脊髓损伤研究的热点。神经元轴突生长、延长与分枝是细胞骨架介导的生物学过程。微管是细胞骨架的主要组成部分，在神经元极化、轴突分化和生长等过程中起着重要作用[2]。微管抑制剂是维持微管稳定性的一类小分子，神经受损后，应用微管抑制剂可诱导和加强微管蛋白聚合、阻止微管解聚和断裂，进而保证神经系统的结构完整和功能正常。微管参与了细胞分裂过程，因此，微管相关蛋白已经成为研究与开发全新抗癌药物的重要靶点之一。微管抑制剂通过抑制微管蛋白的聚合或者促进微管蛋白的聚合而干扰细胞的有丝分裂过程，进而发挥抗肿瘤作用。

透明质酸，以下简称HA，是具有良好的生物相容性、生物降解性和低免疫原性的天然聚多糖，在细胞膜表面有其特异受体，包括白细胞分化抗原(CD44)、肝内皮细胞受体(LEC)和透明质酸介导细胞游走受体(RHAMM)。作为一个载体材料，透明质酸主要是通过受体介导作用进入到肿瘤细胞，增强病灶区的药物水平，从而实现靶向治疗的目的。白细胞分化抗原(CD44)是一种细胞表面的跨膜蛋白，在多种肿瘤细胞表面高表达，包括乳腺癌、结肠癌、胶质瘤等。此外，当中枢神经系统受到损伤时，CD44的表达量增加，表明CD44同时可以作为中枢神经系统损伤修复的靶向性受体。

二硫键是一种动态化学键，具有很强的氧化还原敏感性，能够同时对肿瘤细胞高表达的活性氧(ROS)和谷胱甘肽(GSH)进行响应；一般二硫键既可以被谷胱甘肽还原成巯基然后发生分子内环化断裂，也可以被活性氧氧化成硫砜，通过增强连接臂的亲水性发生水解断裂，进而被代谢。通常认为，二硫键偶联的化合物形成的纳米粒在体循环中稳定，进入高浓度谷胱甘肽条件下还原为巯基，进而增加药物体系的亲水性，促进相邻化学键的水解和药物的释放。同时，二硫键的键角可以改变化合物的空间灵活性，有利于纳米粒的形成和稳定，为纳米制剂的设计与构建提供了理论基础。