[发明专利]一种4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法

说明书

本发明公开了一种4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪的制备方法，属于药物合成技术领域。以2,5‑二甲氧基四氢呋喃为原料，与甲酰肼反应得到甲酰氨基吡咯，随后与氰胺和亲核试剂在极性溶剂中反应，通过简单后处理，在催化剂作用下关环得到4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪。本发明采用市场上易得原料，整个工艺操作简便，通过对现有文献方法进行改进，两步收率有所提高，有利于发展成符合工业化的合成路线。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法。

背景技术

4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪，英文名：pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine，CAS：159326-68-8。吡咯并三嗪类化合物因具有良好的生物活性，近年来倍受药物研究工作者的重视。其中，4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪是这类化合物典型代表，是多种药物的重要合成前体，其骨架具有良好的生物学特征，因而作为前期临床原料药中被大量需求。如：胃肠道间质瘤(GIST)精准靶向药Avapritinib(阿伐普利尼)、激酶小分子抑制剂BMS-754807、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂(Rogaratinib)及最近用于治疗COVID-19的瑞德西韦均含有4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核结构。

目前，公开报道合成4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法主要有如下三种：

一、采用2-吡咯甲醛为原料与羟胺磺酸反应得到N-氨基-2-氰基吡咯，随后与醋酸甲咪反应得到4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪。首先2-吡咯甲醛与羟胺磺酸在碱性条件下反应，生成的甲腈容易在碱性条件下水解。其次废水较多，反应时间较长。目前大部分采用此工艺生产。反应方程式如下：

二、采用2,5-二甲氧基四氢呋喃与肼基甲酸叔丁酯反应，随后与氯磺酰异氰酸酯反应，随后与醋酸甲咪反应得到4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪。此方法用到价格较贵的氯磺酰异氰酸酯，生产成本较高。反应方程式如下：

三、美国维吉尼亚州化学医学研究所优化并改进合成4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪，采用吡咯/DMF/三氯氧磷/羟胺进行邻位氰化、接着去质子/胺化和环合成三嗪。此方法在醋酸酐与羟胺氰化时，会出现微量剧毒的氰化氢，对生产安全是一个挑战。反应方程式如下：

针对上述合成路线的不足，本发明提出一种新的合成方法，避免了使用昂贵的试剂，三废减少，简化操作，为规模工业化生产提供宝贵优化方向。

发明内容

针对现有技术的上述不足，本发明提供一种操作简便稳定、环境友好、原料价格低，有工业化潜力的合成4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的方法。

本发明提供一种4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法：以2,5-二甲氧基四氢呋喃为原料，与甲酰肼反应得到甲酰氨基吡咯，接着与氰胺和亲核试剂在极性溶剂中反应，随后在催化剂作用下关环反应，得到4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪。本发明采用市场上易得原料，整个工艺操作简便，通过对现有文献方法进行改进，两步收率有所提高，有利于发展成符合工业化的合成路线。

一种4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

第一步，将2,5-二甲氧基四氢呋喃、催化剂A与甲酰肼溶于有机溶剂中，加入盐酸升温反应得到甲酰氨基吡咯；

第二步，将甲酰氨基吡咯与氰胺溶于有机溶剂中，加入亲核试剂合成氰脒中间体，接着在催化剂B作用下升温关环反应，得到4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪。