[发明专利]一种冻干粉末及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及医疗制剂技术领域，具体公开了一种冻干粉末及其制备方法与应用。本发明的冻干粉末的制备方法，所述冻干粉末包含层状化磷脂，在冻干时，预冻温度为‑20～‑40℃；冻干溶剂为叔丁醇与辅助溶剂组成的混合溶剂；所述辅助溶剂为环己烷、DMSO、1,4‑二氧六环、环己醇和2‑甲基‑2‑丁醇中的一种或两种，所述辅助溶剂占混合溶剂体积的1％‑9％。本发明方法既可以达到叔丁醇单独作为冻干溶剂时制得产品的微泡的浓度和数量，又有效提高了预冻温度，利于工业化生产。

技术领域

本发明涉及医疗制剂技术领域，具体地说，涉及一种冻干粉末及其制备方法与应用。

背景技术

超声造影剂是一种混悬有直径为几微米气泡的溶液，是用于增强医学超声检测信号的诊断试剂。超声造影剂第一代为包裹空气的微泡造影剂，如已上市的商业化产品Levovist和Albune等，由于分子量小，受动脉压力影响，持续时间较短且又容易破裂，临床应用受到了一定的限制。第二代超声造影剂主要是由各种材料的壳膜包裹氟碳或六氟化硫气体获得的，如已上市的商业化产品SonoVue、Optison、FS069和Echogen等，这类造影剂有溶解度低、微泡能够产生较好的谐波信号等特点，能实现心肌显影。该类造影剂中常用的制备方法之一是通过制备可形成微泡的冻干粉末，在使用时，加入生理盐水复配形成充气微泡造影剂。

目前，形成充气微泡的冻干粉末具体制备过程是将粉末化或层状化的磷脂和聚乙二醇4000溶解在叔丁醇中，进行-45℃的预冻和真空干燥去除溶剂。较低的预冻温度，可使溶液快速结晶，速冻不仅可利用短暂的过饱和状态使溶质不会提前析出，而且一定程度上避免了冻干过程中溶质微环境的变化，使冻干产品更均匀，复溶后形成较高的微泡浓度，制得的微泡被磷脂单分子层包裹，容积浓度可达到10⁸以上，具有较好的稳定性。但该技术需要-45℃的预冻温度，低温速冻，这在工业生产中对设备的要求是很苛刻的，过低的速冻温度不仅生产能耗大，也限制了生产批量，使工业化大生产存在困难，正如专利CN112165959A所述，其生产批量仅能达到几千支。

因此，基于上述问题，需开发一种更优的用于形成充气微泡的冻干粉末制备方法。

发明内容

针对现有技术的问题，本发明的目的在于提供一种工艺能耗低，环境要求温和，工业实施度高的用于形成充气微泡的冻干粉末的制备方法。

为了实现该目的，本发明的技术方案如下：

一种冻干粉末的制备方法，所述冻干粉末包含层状化磷脂，在冻干时，预冻温度为-20～-40℃；冻干溶剂为叔丁醇与辅助溶剂组成的混合溶剂；所述辅助溶剂为环己烷、DMSO、1,4-二氧六环、环己醇和2-甲基-2-丁醇中的一种或两种，所述辅助溶剂占所述混合溶剂体积的1％-9％。

本发明的冻干粉末与生理上可接受的气体(如，SF₆)进行灌装，在使用时加入生理盐水复配可形成充气微泡。

本发明关注到在现有技术中，进行层状化磷脂冻干时，预冻温度较低，不利于工业化生产。进而经大量研究摸索发现，当以特定方式进行多种有机溶剂组合作为冻干溶剂体系后，可提升现有预冻温度，实现在较高的预冻温度下达到与-45℃预冻相同的效果。

本发明方案中各有机溶剂的特定配合，使得它们能共同发挥协同功效，相互配合后不对冻干体系产生负面影响，既可以达到叔丁醇单独作为冻干溶剂时制得产品的微泡的浓度和数量，又有效提高了预冻温度，得到的冻干产品均一，复溶后的微泡数量和粒径均较理想，解决了过低的速冻温度给工业化生产带来的难题。

优选，所述冻干溶剂为叔丁醇与2-甲基-2-丁醇组成的混合溶剂，2-甲基-2-丁醇占混合溶剂体积的3％-5％。

更优选，所述冻干溶剂为叔丁醇与2-甲基-2-丁醇组成的混合溶剂，2-甲基-2-丁醇占混合溶剂体积的3％。

以利于在较高的预冻温度下，形成具有更高的数量浓度和体积浓度的微泡。