[发明专利]一种草酰胺类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及一种草酰胺类神经氨酸酶抑制剂及其制备与应用，该抑制剂结构式为：制备方法具体为(1)将取代的苯胺、草酰氯单乙酯、三乙胺和乙酸乙酯形成反应体系，反应后经后处理得到式(Ⅱ)中间体；(2)取式(Ⅱ)中间体溶于有机溶剂中，加入氢氧化钾形成反应体系，反应后得到式(Ⅲ)中间体；(3)取式(Ⅲ)中间体溶于有机溶剂中，加入1‑羟基苯并三唑(HOBt)和1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)形成反应体系，反应后经后处理得到式(I)所示的抑制剂。本发明的化合物结构新颖，实验表明具有良好的神经氨酸酶抑制活性，可用于制备抑制神经氨酸酶活性的药物。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种草酰胺类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法与应用。

背景技术

神经氨酸酶是分布于流感病毒被膜上的一种糖蛋白，在病毒感染时水解宿主细胞表面的唾液酸与糖蛋白之间糖苷键，促使成熟的病毒从被感染的细胞表面释放出来从而继续感染新的细胞。同时可阻止子代病毒粒子从宿主细胞释放后发生凝聚，还可水解呼吸道黏膜中的唾液酸，从而阻止子代病毒颗粒灭活，促进病毒在呼吸道中的传播，在病毒的复制和感染周期中发挥了重要作用，因此神经氨酸酶是抗流感病毒药物研发设计的重要靶点之一。

目前，美国FDA批准的抗流感病毒的药物仅有6个，2个M2质子通道抑制剂(金刚烷胺和金刚烷乙胺)、3个神经氨酸酶抑制剂(扎那米韦、奥司他韦和帕拉米韦)和1个RNA依赖RNA聚合酶抑制剂(索夫鲁扎)。以神经氨酸酶为靶点开发的抗流感病毒药物根据结构可分为以下几类：环己烯类、环戊烷类、吡喃类、吡咯烷类、苯甲酸衍生物类以及天然提取物等。

近年来，由于神经氨酸酶抑制药物广泛应用于临床，己经有耐药病毒株出现，达菲由于是口服制剂，应用最为广泛，但病毒耐药性也最为严重，且达菲的生产原料极其昂贵，合成工艺复杂，而扎那米韦、帕拉米韦和拉尼米韦也有耐药病毒株开始出现。

专利CN112851633A公开一种2-氨基噻吩类神经氨酸酶抑制剂，专利CN112409231A公开一种酰基硫脲类神经氨酸酶抑制剂，具有神经氨酸酶抑制活性，然而，进一步开发新型、高效、安全的神经氨酸酶抑制剂仍是目前抗流感药物领域的研究热点。

发明内容

本发明的目的就是为了解决上述问题而提供一种草酰胺类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法与应用，该抑制剂结构新颖，实验表明具有良好的神经氨酸酶抑制活性，可用于制备抑制神经氨酸酶活性的药物。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

一种草酰胺类神经氨酸酶抑制剂，所述抑制剂具有式(I)所示的结构：

其中，R₁选自如下结构式中的任意一种：

(X＝F、Cl、Br或I)、

R₂选自如下结构式中的任意一种：

(X＝F、Cl、Br或I)、

优选地，R₁选自如下结构式中的任意一种：

R₂选自如下结构式中的任意一种：

进一步优选，所述抑制剂具有如下结构：

一种如上所述的草酰胺类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，所述制备方法的方程式如下所示：

所述制备方法具体包括以下步骤：

(1)将取代的苯胺、草酰氯单乙酯、三乙胺和乙酸乙酯形成反应体系，反应后经后处理得到式(II)中间体；