[发明专利]一种草酰胺类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法与应用

权利要求书

1.一种草酰胺类神经氨酸酶抑制剂，其特征在于，所述抑制剂具有如下化学结构式中的一种：

、、、、、、、、或。

2.一种如权利要求1所述的草酰胺类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：

（1）将R₁-NH₂、草酰氯单乙酯、三乙胺和乙酸乙酯形成反应体系，反应后经后处理得到式(Ⅱ)中间体；

（2）取步骤（1）得到的式(Ⅱ)中间体溶于有机溶剂中，加入氢氧化钾形成反应体系，反应后得到式(Ⅲ)中间体；

（3）取步骤（2）得到的式(Ⅲ)中间体溶于有机溶剂中，加入R₂-NH₂、1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐形成反应体系，反应后经后处理得到式(I)所示的草酰胺类抑制剂；

所述制备方法的方程式如下所示：

；

R₁选自如下结构式中的任意一种：

、或；

R₂选自如下结构式中的任意一种：、、、或。

3.根据权利要求2所述的一种草酰胺类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，反应的温度为0-35℃，反应的时间为4-12h，采用三乙胺作为催化剂；

所述R₁-NH₂、草酰氯单乙酯、三乙胺和乙酸乙酯的添加量比为(20-30)mmoL : (30-45)mmoL : (20-30)mmoL :（60-100）mL。

4.根据权利要求3所述的一种草酰胺类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，后处理的过程具体为：在反应体系中加入100mL蒸馏水，用浓盐酸调节pH至3，再向反应液中加入150mL乙酸乙酯进行萃取分液操作，取有机相，再将有机相进行减压蒸馏得到式(Ⅱ)中间体的粗产物，柱层析得到纯净的式(Ⅱ)中间体。

5.根据权利要求2所述的一种草酰胺类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，反应的温度为0-40℃，反应的时间为2-6h，采用氢氧化钾进行水解，所述有机溶剂采用乙醇；

所述式(Ⅱ)中间体、氢氧化钾和有机溶剂的添加量比为(10-30)mmoL : (30-90)mmoL :（120-160）mL。

6.根据权利要求5所述的一种草酰胺类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，后处理的过程具体为：在反应体系中加入100mL蒸馏水，用浓盐酸调节pH至1，减压蒸馏除去溶剂得到式(Ⅱ)中间体的粗产物，从水中重结晶得到纯净的式(Ⅱ)中间体。

7.根据权利要求2所述的一种草酰胺类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，反应的温度为15-35℃，反应的时间为0.5-6h，所述有机溶剂采用乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醇和DMF；

所述R₂-NH₂、式(Ⅲ)中间体、HOBt、EDCl和有机溶剂的添加量比为5mmoL ： (6-7.5)mmoL ：(10-12.5)mmoL ：(17.5-20)mmoL ：（20-50）mL；

后处理的过程具体为：在反应体系中加入100mL蒸馏水，冷却至室温，过滤并用蒸馏水洗涤得到式(Ⅲ)中间体的粗产物，从95%含水乙醇中重结晶得到式(I)所示的抑制剂。

8.一种如权利要求1所述的一种草酰胺类神经氨酸酶抑制剂在制备能够抑制神经氨酸酶活性的药物中的应用。