[发明专利]一种维罗非尼与哌嗪共晶及其制备方法

说明书

本发明公开了一种维罗非尼与哌嗪共晶及其制备方法。这种共晶包含摩尔比为1∶1的维罗非尼和哌嗪；该共晶以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱在衍射角度2theta值为7.6±0.2°、15.2±0.2°、17.3±0.2°、21.5±0.2°、22.2±0.2°处具有特征峰。本发明提供的维罗非尼与哌嗪共晶在引湿性、稳定性、溶解度和口服生物利用度方面具有显著优势。本发明提供的共晶制备方法工艺简单，结晶过程易于控制，重现性好，适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药化学技术领域，特别是涉及一种维罗非尼与哌嗪共晶及其制备方法。

背景技术

药物活性成分通常以结晶形式存在，如多晶型、水合物、溶剂化物、盐和共晶等。对同一种药物活性成分而言，不同的结晶形式具有不同的理化性质。因此，在制药行业中，获得适宜的药物结晶形式具有重要意义。药物以共晶的形式存在，可以提高药物活性成分的稳定性、溶解性和口服生物利用度等，具有显著的优势。所以，药物共晶是一种改善药物活性成分的理化性质的有效手段。

维罗非尼(Vemurafenib)的化学名称为N-{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟苯基}丙烷-1-磺酰胺，CAS号为918504-65-1，其化学结构式为：

维罗非尼是一种BRAF激酶抑制剂，由Plexxikon公司研发，商品名Zelboraf，用于治疗BRAF V600E突变的转移性黑素瘤患。WO2010/114928公开了维罗非尼晶型1和晶型2，并且公开了甲磺酸盐、甲苯磺酸盐，WO2011/057974公开了维罗非尼的固体分散体，WO2012/161776公开了维罗非尼的晶型III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、硫酸盐、氢溴酸盐和盐酸盐，WO2014/159353公开了维罗非尼盐酸盐的晶型II。维罗非尼的溶解度和口服生物利用度较低，所以采用无定形固体分散体形式上市，临床推荐一次口服剂量为960mg，每日两次，一日总量高达1920mg，不良反应也比较严重。此外，无定形还存在吸湿性和稳定性的问题。因此，本领域仍需要开发具有吸湿性更低，稳定性更好，溶解度和口服生物利用度更高的维罗非尼共晶，以开发疗效更好、副作用更小的维罗非尼改良型制剂，这对于提高药物疗效及安全具有重要意义。

发明内容

为了克服现有技术存在的问题，本发明的目的之一在于提供一种维罗非尼与哌嗪共晶；本发明的目的之二在于提供这种维罗非尼与哌嗪共晶的制备方法；本发明的目的之三在于提供这种维罗非尼与哌嗪共晶的应用。

本发明人经过大量的试验研究，成功发现了一种维罗非尼与哌嗪共晶，与维罗非尼无定形(上市固体形态)相比，这种维罗非尼与哌嗪共晶在吸湿性、稳定性、溶出性质和口服生物利用度方面具有出人意料的明显优势。

本发明所采取的技术方案是：

本发明提供一种维罗非尼与哌嗪共晶，该共晶包含摩尔比为1∶1的维罗非尼和哌嗪其结构式如式(I)所示：

这种共晶以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱在衍射角度2theta值为7.6±0.2°、15.2±0.2°、17.3±0.2°、21.5±0.2°、22.2±0.2°处具有特征峰。

优选的，这种维罗非尼与哌嗪共晶的X射线粉末衍射图谱还在衍射角度2theta值为12.5±0.2°、14.0±0.2°、19.2±0.2°、20.1±0.2°、20.6±0.2°、25.2±0.2°、25.5±0.2°、25.9±0.2°、27.8±0.2°、28.5±0.2°中的一处或多处具有特征峰。

本发明提供了这种维罗非尼与哌嗪共晶的制备方法。

一种上述维罗非尼与哌嗪共晶的制备方法，包括如下步骤：将维罗非尼与哌嗪按照摩尔比1∶2投料，加入适量溶剂，然后通过搅拌得到共晶。