[发明专利]一种基于组胺衍生物的纳米水凝胶及其制备和应用方法

说明书

一种基于组胺衍生物的纳米水凝胶及其制备和应用方法，属于医用高分子材料及化学药物技术领域，本发明通过沉淀聚合法制备一种新型的基于组胺衍生物的生物可降解的新型还原响应性纳米水凝胶，并评估其在纳米药物递送系统方面的应用潜力。本发明制备的纳米水凝胶具有良好的稳定性以及还原敏感性，由于该纳米水凝胶是通过共价键交联形成的，所以其稳定性明显高于其他通过分子间作用力自组装制备的纳米水凝胶。且含有大量的酰胺基团及咪唑基团，对结构不同的多种化疗药物及核酸显示出较高的载药量或包载效率，在癌症治疗和诊断方面展现出良好的应用前景。

技术领域

本发明属于医用高分子材料及化学药物技术领域，具体涉及一种基于组胺衍生物的纳米水凝胶及其制备和应用方法。

背景技术

纳米水凝胶材料是由内部共价交联的高分子骨架，在水中吸水溶胀后均匀的分散在水中而不会溶解在水中形成的一种高分子互穿网络体系。在生物医药、化学化工以及电子信息等方面具有巨大的应用价值，因而得到广泛研究。其中，纳米水凝胶材料与生物医药之间的关系最为密切，常被用于新型给药系统的开发。

研究发现，肿瘤细胞中的谷胱甘肽浓度为正常细胞的5～10倍，是血液中谷胱甘肽浓度的上千倍。利用肿瘤细胞内这一特殊环境，用于细胞内靶向药物释放的还原敏感型药物载体的研究一直备受大家关注。目前，已报道的药物载体有生物可降解高分子微球、基于脂质体的纳米胶束等。其中，智能纳米水凝胶由于体积小、生物相容性好、易于修饰、灵活通用、可响应不同的刺激因素等优点，在纳米药物递送系统开发领域受到了广泛的关注。在纳米水凝胶的制备方法中，沉淀聚合法具有操作简单、质量可控、无需添加表面活性剂及稳定剂和易于放大等优点。然而，在目前已报道的纳米水凝胶药物递送系统中，用于沉淀聚合的功能单体数量非常有限。本发明以组胺及其衍生物为原料，经丙烯酰胺化，得到一系列N,N’-双(丙烯酰)组胺衍生物单体，并通过沉淀聚合法开发了基于组胺衍生物的生物可降解的新型还原响应性纳米水凝胶，用来包载药物分子、核酸、染料等功能分子。此外，纳米水凝胶被癌细胞摄取后，纳米水凝胶中的咪唑基团在内涵体弱酸性环境下容易质子化，有助于其内涵体逃逸及药物控释。因此，本发明中的纳米水凝胶在纳米药物递送和癌症诊疗方面展现出广泛的应用前景。

发明内容

本发明的目的是通过沉淀聚合法制备一种新型的基于组胺衍生物的生物可降解的新型还原响应性纳米水凝胶，并评估其在纳米药物递送系统方面的应用潜力。

本发明是通过以下方法实现的：

本发明的基于组胺衍生物的纳米水凝胶，是以丙烯酰基组胺衍生物作为聚合单体，加入交联剂和引发剂，采用沉淀聚合法制备得到的，反应结束后，丙烯酰基组胺衍生物单体和交联剂中的双键消失，单体间以自由基聚合的方式连接。

所述的丙烯酰基组胺衍生物的结构为：

其中，

R为H或甲基；1≤n≤6，优选n＝2。

所述的引发剂为：偶氮二异丁腈(AIBN)、偶氮二异庚腈(ABVN)或4,4’-偶氮双(4-氰基戊酸)；所述的交联剂为：N,N’-双(甲基丙烯酰)胱氨酸二甲酯、N,N’-双(丙烯酰)胱氨酸二甲酯、N,N’-双(丙烯酰)胱胺、N,N’-双(甲基丙烯酰)胱氨酸、N,N’-双(丙烯酰)胱氨酰胺或聚乙二醇二甲基丙烯酸酯。

本发明还提供所述的基于组胺衍生物的纳米水凝胶的制备方法，包括以下步骤：

(1)制备丙烯酰基组胺衍生物；

(2)将丙烯酰基组胺衍生物溶解在有机溶剂中，搅拌溶解完全；

(3)将交联剂、自由基聚合的引发剂加入到步骤(2)的溶液中，进行反应；

(4)反应结束后，高速离心，弃上清；

(5)对离心后的下层固体进行洗涤、冻干，得到基于组胺衍生物的纳米水凝胶粉末。