[发明专利]一种防治溃疡性结肠炎的口服结肠定位制剂

说明书

本发明提供了一种防治溃疡性结肠炎的口服结肠定位制剂及其制备方法，口服结肠定位制剂包括载药丸芯，载药丸芯的外部依次包裹酶促载药内层以及pH依赖外层。本发明以酶促层包衣材料白及多糖分提取物和pH敏感性包衣材料丙烯酸树脂将载药丸芯层层包裹，形成一种层层包裹的包衣小丸。本申请制备的包衣小丸在体外释放试验中，在模拟胃酸的环境下2h能基本不释放，在模拟小肠液的环境中3h释放较少，只在10％左右，在模拟结肠液的环境中7h能释放达到90％以上。

技术领域

本发明涉及中药制剂领域，尤其涉及一种防治溃疡性结肠炎的口服结肠定位制剂、制备方法及其应用。

背景技术

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是一种发病机制不太清楚的结肠和直肠慢性非特异性炎症性疾病，发病年龄段大多集中于20～50岁附近，通常情况下，UC临床表现主要为腹泻、腹痛、里急后重和黏液脓血便等，部分患者会出现如关节和肝胆管类疾病以及眼睛、皮肤损伤等肠外并发症，甚至还会伴随不同程度的全身症状，最重要的是此病变易反复，发生癌变的机会比正常人高5～10倍，被称为“不是癌症的癌症”，给患者的平日生活带来了巨大的影响，甚至会危及到生命安全，该病已被世界卫生组织列为现代难治病之一。

溃疡性结肠炎，其发病机理较复杂，是多种因素相互作用从而导致体内免疫系统失调，进而细胞因子网络平衡被破坏，大量炎症细胞被活化并向炎症部位趋化募集，释放多种炎症因子，从而引起肠组织的炎症反应。目前西医临床治疗的药物基本以氨基水杨酸类(5-amin-osalicylic acid，5-ASA)、糖皮质激素类(glucocorticosteroids，GCS)和免疫抑制剂类为主，其中柳氮磺胺吡啶，美沙拉嗪占了很大的比例，还有一些奥沙拉嗪、巴柳氮钠等。但因其疗效不够稳定，药物使用过程中存在一定的不良反应，需要长期坚持治疗，易反复，患者往往中途停药导致病程兀长，轻中型患者往往不容易接受，同时还伴随一定的肝肾脏毒性和药物依赖性等问题给患者带来很大困扰，具有一定的局限性。

UC在中医中属泄泻、肠癖、痢疾、肠风、脏毒等范畴，其主要病因为脾胃虚弱、肾阳虚衰、湿热内蕴和血瘀肠络等，外感六淫、饮食不节、情志失调均能损伤脾胃而诱发本病。临床应用发现中药在UC的治疗中具有独特的优势，对患者免疫失调有很强的矫正作用，且能够多环节、多方位、多靶点的作用，特别是其作用比较全面、不良反应较少，成为广大学者研究的重点，展现出广阔的应用前景。临床上中医药治疗UC药物主要以白术芍药散、参芩白术散、大黄牡丹汤等方剂加减化裁而来，其效果明显，不易复发，但也存在一定的局限性，其有效的给药方法主要为灌肠和栓剂给药，如若长期以往，多数患者很不易接受和依从，给UC患者的治疗带来了极大的不便，而市面上常用的口服中成药如固肠止泻丸、固本益肠丸、肠胃宁胶囊(片)，虎地肠溶胶囊等均缺少一定的结肠定位性能，疗效有待提高。

大黄白及散是经过临床加减的验方，在临床治疗胃肠道溃疡出血上取得了非常好的效果。由大黄、白及等药组成，组方简单，方中大黄可清热泻火，导滞通便；白及可清热消肿，收敛止血，生肌收口；两药合用，共奏清热解毒、祛腐生肌、活血祛瘀、以进溃疡愈合之功效，临床实践显示，大黄白及散对胃肠道溃疡性病症疗效明确、复发率低，具有较好的开发前景。

由于UC病灶主要在结肠，当中以乙状结肠最为常见，其病理表现为肠道黏膜长期被中性粒细胞等炎症细胞浸润，导致上皮细胞凋亡，从而引起肠粘膜的损伤，进一步引起出血等现象，所以使药物准确递送到病变部位，延长药物的滞留时间，修复溃疡面是治疗的关键。而临床上应用均以栓剂或灌肠为主，虽疗效显著，但患者依从性不高，而常规的普通口服制剂缺少结肠定位特性，很难完好到达病灶部位，即使能够到达其药量也所剩无几，很难达到治疗目的。

而口服结肠靶向给药系统(oral colon-targeted targeting drugdeliverysystem，OCTDDS)是指药物制剂经口服给药后，在上消化道不释放，使制剂顺利经过胃和小肠，到达回盲部或结肠部位才定位释放药物从而发挥局部或全身治疗作用的一种新型给药系统，可分为pH依赖型、时滞依赖型、酶触发型、生物黏附型等几类，其在结肠性疾病上的应用具有广泛意义。