[发明专利]一种多奈哌齐的制备方法

说明书

本发明涉及一种改进的制备多奈哌齐的方法，包括以下步骤：将如下式所示缩合物在溶剂中在钯碳存在下，加入添加剂，进行催化氢化；所述添加剂选自碘化钠、碘化钾、溴化钠、溴化钾。本发明收率高，并可显著减少脱苄基杂质的产生。

技术领域

本发明涉及一种改进的制备多奈哌齐的方法，属于有机化学合成领域。

技术背景

盐酸多奈哌齐是一种长效的阿尔茨海默病(AD)的对症治疗药，全称是1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-基]甲基哌啶盐酸盐，其结构式如式I所示：

按照文献报道，目前多奈哌齐主要有以下2条路线：

合成路线一：参考专利US 4895841:

合成路线二：参考专利US5606064:

路线一合成多奈哌齐的主流路线，其合成多奈哌齐的氢化过程中会有多奈哌齐脱苄基杂质，结构式为：

此杂质的后处理需要过柱分离才能将其去除，生产中成本较高且三废量大。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的缺点，提供一种改进的制备多奈哌齐的方法，

该方法包括以下步骤：

a)将如下式所示缩合物在有机溶剂中溶解，在钯碳存在下，加入添加剂，通氢气于上述溶液中，在温度范围0℃～40℃进行氢化反应得到氢化反应液；所述添加剂选自碘化钠、碘化钾、溴化钠、溴化钾；

b)将步骤a)所得的氢化反应液进行减压蒸馏至干；再加入有机溶剂重结晶得到目标产物多奈哌齐。

作为本发明优选的实施方式：

步骤a)所示的溶剂选自四氢呋喃、乙醇、乙酸乙酯、甲苯，进一步优选为四氢呋喃。

步骤a)所述的添加剂的用量为缩合物质量的0.003％～0.03％，进一步优选0.007％。

步骤a)优选的温度范围为20～30℃。

步骤a)优选的氢气压力0.0-0.6MPa，进一步优选为0.0～0.1MPa。

步骤a)所述添加剂为碘化钠。

步骤b)所述的重结晶溶剂为乙醇和甲醇。

与现有技术相比，本发明得到的积极技术效果有:

1.反应条件温和，收率高，减少脱苄基杂质的产生，降低成本。

2.后处理简单，蒸干氢化液后进行一次重结晶就能得到目标产物，减少了固废的产生。

具体实施方式

本发明结合实施例作进一步的说明。以下实施例只是说明本发明，而并非以任何方式限制本发明。

对比实施例1：

向500ml氢化釜中加入30g缩合物和250mL四氢呋喃，再投入1.6g干基7％钯碳，在温度25℃、氢化反应压力为0.0-0.1MPa下，反应至不吸氢，再保压30min，得到氢化反应液，经分析检测所得数据如表一所示。将四氢呋喃蒸干，加入100ml乙醇，升温至60℃，搅拌溶清。再加入100ml甲醇，搅拌30min，降温至室温，保温搅拌3小时±30分钟，抽滤，产物在60℃烘干10±1小时，得到产物多奈哌齐，收率为65％，纯度96.3％，脱苄基杂质2.1％。