[发明专利]一种咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺类化合物、制备方法、药物组合物和应用

说明书

本发明属于药物领域，提供了一种咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑胺类化合物、制备方法、药物组合物和应用。所述咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑胺类化合物为具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐。所述式Ⅰ结构为：，其中，R₁代表取代或不取代的苯基或芳杂环基。所述咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑胺类化合物可以作为有效的BTK抑制剂，其抑制活性较强且副作用较小。包含所述咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑8‑胺类化合物的药物组合物也具有很好的抗肿瘤药理活性。

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺类化合物、制备方法、药物组合物和应用。

背景技术

Bruton酪氨酸激酶（BTK）是Tec激酶家族的一种非受体酪氨酸激酶，是B细胞发育、激活、信号传导和存活的关键调节物，在B细胞受体信号转导中发挥重要作用。在激活B细胞抗原受体(BCR)时，BTK首先被其它酪氨酸激酶活化，导致B细胞增殖与分化的必须转录因子获得活化。另外，BTK也参与B细胞迁移基黏附相关的受体信号转导，其中包括趋化因子受体CXCR4、CXCR5与黏附因子。BTK激酶活跃失控则会导致细胞无规则繁殖而引发癌变。异常的BCR介导的信号转导可引起错误调节的B细胞活化和病原性自身抗体的形成，这会导致多种自身免疫性或炎性疾病。理论上，具有BTK抑制活性的化合物能够治疗自身免疫性疾病、异种免疫性疾病，包括各种癌症及炎性疾病。

BTK抑制剂Ibrutinib获FDA批准用于治疗套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。Ibrutinib能够与BTK上的半胱氨酸残基选择性、不可逆地形成共价键，从而抑制B细胞中过度活跃的细胞生存信号的传输而达到抗癌的功效，但是其存在溶解性差、血浆蛋白结合率高、生物利用度低等缺点。因而，发现新的更优的BTK抑制剂具有十分重大的意义。

发明内容

本发明为了寻找新型的BTK抑制剂，经过广泛深入的研究，设计、合成了一系列结构新颖、安全性高、对BTK抑制活性较高的咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺类化合物，并且研究了这一类化合物的抗肿瘤活性。

本发明的一个目的是提供一种咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺类化合物或其药学上可接受的盐。

本发明的另一个目的是提供一种上述化合物的制备方法。

本发明的另一个目的是提供一种包含上述化合物的药物组合物。

本发明的另一个目的是提供上述化合物和上述药物组合物作为BTK抑制剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

第一方面，本发明提供了一种具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R₁代表取代或不取代的苯基或芳杂环基。

第二方面，本发明提供了一种具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：

（1）中间体III的合成

具有式Ⅱ结构的化合物II和氯甲酸苄酯于第一种碱存在的第一溶剂中，在第一反应温度下发生反应生成具有式Ⅲ结构的中间体III；

（2）中间体V的合成

中间体III和具有式IV结构的化合物IV在催化剂和配体作用下于第二溶剂中，在第二反应温度下发生反应生成具有式V结构的中间体V；

（3）中间体VI的合成

中间体V和酸于第三溶剂中，在第三反应温度下发生反应生成具有式VI结构的中间体VI；

（4）中间体VIII的合成