[发明专利]一种维格列汀二酮哌嗪及其制备方法

说明书

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种维格列汀杂质即维格列汀二酮哌嗪及其制备方法，其制备方法包括以下步骤：(1)L‑脯氨酸溶解后和氯乙酰氯混合，反应生成化合物1；(2)化合物1和3‑氨基‑1‑金刚烷醇在碱性条件下经取代反应生成化合物2；(3)化合物2在碱性条件下环合即得维格列汀二酮哌嗪。本发明提供的维格列汀二酮哌嗪的制备方法，以L‑脯氨酸为原料，依次经氯乙酰化、取代、脱水3步反应合成，该合成方法简单，反应条件温和易控，原料价廉，有效降低了合成成本，且产品纯度达98.0％以上，符合中国药品生物制品检定所的规定，可作为质量控制的杂质对照品。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种维格列汀杂质即维格列汀二酮哌嗪及其制备方法。

背景技术

维格列汀(结构如式Ⅰ所示)，是诺华公司开发的一种可逆性、竞争性、选择性的二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，于2007年获得欧盟批准上市，2011年CFDA正式批准其在中国上市。临床上，维格列汀主要用于口服治疗2型糖尿病，单独使用或与双胍类、噻唑烷二酮类、磺脲类等药物联合使用具有显著的降糖效果，其主要降糖机制是：葡萄糖依赖性胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和促胰岛素多肽(GIP)是人体两种重要的肠促胰岛素激素，但人体内的GLP-1及GIP在几分钟内就会被DPP-4水解，失去促胰岛素分泌活性，而维格列汀能够与DPP-4结合形成复合物从而抑制其活性，延长内源性GLP-1的半衰期，从而间接地促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，最终稳定血糖。与传统的口服降糖药相比，维格列汀的用药安全性高、不良反应少、几乎不引起肥胖，这些特点使维格列汀在上市后销售增长迅猛，市场份额不断扩大。

在药物开发过程中杂质研究是重要的一个环节，质量标准的建立需要一定量的标准品，所以开发杂质的合成方法是一项重要的任务。

维格列汀二酮哌嗪(即2-(3-羟基金刚烷-1-基)六氢吡咯[1,2-a]哌嗪-1,4-二酮，其结构如式Ⅱ所示)是维格列汀在制剂中一个特定的降解杂质，其来源主要有以下两种途径：(1)从维格列汀制剂中提取，此方法中提取的工艺复杂，操作难度大，成本极高；(2)以L-脯氨酸和3-氨基-1-金刚烷醇为原料，经过氯乙酰化、甲酯化、取代、去甲酯化、脱水缩合5步反应合成，此方法反应步骤多，工艺复杂不利操作，且路线中所使用的氯甲酸乙酯价格较贵，副反应较多，不利于后处理和纯化；

发明内容

本发明的目的是提供一种维格列汀二酮哌嗪的制备方法，通过定向合成方法得到维格列汀制剂的降解杂质，为药物研发提供相应的标准品，有效降低其研究成本。

本发明采用的技术方案为：

本发明提供一种维格列汀二酮哌嗪的制备方法，包括以下步骤：

S1、将L-脯氨酸溶解后与氯乙酰氯混合，反应生成化合物1；

S2、将所述化合物1与3-氨基-1-金刚烷醇在碱性条件下经取代反应生成化合物2；

S3、将所述化合物2在碱性条件下进行环合反应，即得所述维格列汀二酮哌嗪；

其合成路线如下：

优选地，S1中，所述L-脯氨酸与所述氯乙酰氯的摩尔比为1:1-2。

优选地，S1中，所述化合物1的具体合成过程为：将所述L-脯氨酸溶解后，加入氯乙酰氯，40℃下回流反应2h，反应液洗涤后再经萃取分离得到有机相，然后将所述有机相依次干燥、浓缩、重结晶，即得所述化合物1。

优选地，S2中，所述3-氨基-1-金刚烷醇与所述化合物1的摩尔比为1:0.8-1.8。